阿片样物质的药理学研究进展

原创 2005年05月22日 21:13:00
阿片样物质的药理学研究进展
    在国际麻醉研究学会第75届年会上(IARS 2001),Bovill医师报告了阿片类药和镇痛药的药理学研究进展。他阐明阿片样物质药理学的分子学过程是近十年来最显著的进展之一,也使人们对伤害感受的信息过程有了进一步的了解。这项非常复杂的过程涉及多种神经肽、神经递质及其受体。而这些进展也导致了对急、慢性疼痛处理的新进展。
    (一) 阿片样物质(Opioids)的介绍
    最近已克隆出三种经典的阿片受体(μ、δ及κ),并已确定了其核苷酸序列,这些阿片样物 质受体属于G蛋白偶联受体类。阿片样物质受体的内源性配体是脑啡肽、内啡肽和强啡肽,分别由特定基因编码。这些五肽与阿片样物质受体的亲和力各不相同,均 不仅仅与一种阿片样物质受体结合。一种新型高选择性的μ受体内源性肽—内胚肽(endomorphine),包括内胚肽-1和内胚肽-2,其结构均系四 肽,但却与其它内源性阿片样肽无关。它们在中枢神经系统的分布反映μ受体分布情况,并显示出对μ受体有极高的亲和力和选择性,它们与μ受体结合的亲和力比 δ和κ受体大1000倍以上,因此被认为是μ受体的内源性配体。
    尽管内源性阿片样物质有镇痛作用,但由于肽酶的快速生物降解所以临床不能应用。β-内啡肽对酶的降解比脑啡肽更具抵抗力但也不能通过血脑屏障,鞘内注入可产生持久的强效镇痛作用。已证明给动物用脑啡肽酶抑制剂能镇痛,目前已对混合型脑啡肽降解酶抑制剂进行临床前的试验。
    克隆的阿片受体具有高度的同源性,其中65%的氨基酸序列相似,它们的最大差别在于细胞膜外襻以及氨基端和羧基端。阿片样物质受体的配体中,一部分介导信息传递,另一部分决定受体的选择性。
    阿片样物质受体产生的作用主要属抑制性,而激动剂则抑制腺苷酸环化酶(减少cAMP的生成),关闭N型电压控制的钙通道,开放钙依赖性钾离子通道,结果引 起超极化,从而降低神经兴奋性。另外,细胞内钙离子的改变也影响神经递质的释放和调节蛋白激酶的活性。据观察同时使用极小剂量的拮抗剂能显著增强阿片样物 质激动剂的镇痛效果,故应用超小量的纳络酮或纳美酚(长效吗啡拮抗剂)能显著减少病人术后吗啡用量,并减轻呕吐和瘙痒等副作用。
    (二) 阿片样物质与镇痛药
    阿片样物质激动剂的主要副作用是呼吸抑制,它与κ受体相互作用则并不引起呼吸抑制,但 是,κ受体激动剂也产生另一系列副作用,包括对运动机能的损害、镇静、中枢神经系统失调及利尿等。最近报道首次应用新型μ、δ、κ混合阿片受体激动剂 (DPI 3290)对人体的研究,因为经动物实验已证实DPI 3290有很强的镇痛作用,但呼吸抑制却很小,所以对这种新阿片类药物需作进一步探索。另一种强效阿片类药物,14-甲氧美托酮,经狗实验已证实不引起呼 吸抑制,而且血压下降和心跳减慢也比舒芬太尼轻。14-甲氧美托酮很可能是μ和κ受体激动剂,因为其全部作用均可被纳曲酮拮抗。
     1 移植能产生阿片样物质的细胞
     治疗癌痛的一种新方法是将能分泌或产生阿片样物质的细胞移植入脑脊液中。肾上腺髓质的嗜铬细胞可产生大量阿片类肽。将肾上腺髓质组织或嗜铬细胞植入动物的 蛛网膜下腔,可产生强效而持久的镇痛效果且不出现神经毒性。这种技术对阿片类药物治疗无效的棘手癌痛病人,不但可明显改善疼痛症状又能减少阿片类药物的用 量。
     2非类固醇类抗炎药
    (NSAIDs)通过抑制环氧化 酶(COX)而产生药理作用,COX有两种同工酶:COX-1和COX-2。应用NSAIDs治疗时的毒性作用大多是由抑制COX-1所引起,而抑制 COX-2有治疗作用。选择性抑制COX-2的化合物具有镇痛消炎作用,而且很少伴随胃和肾毒性。因为血小板上只有COX-1,因此选择性COX-2抑制 剂不影响止血功能。但越来越多的证据表明,这两种COX的生理病理的区别并不明显,其活性在很大程度上是交错重叠的。
    尽管长时间 应用高度选择性COX-2抑制剂可能受到限制,但术后用于止痛还是有效的。此外它们还能抑制细胞因子的产生,因此有利于改善手术和外伤后的转归。美国 FDA最近批准塞来昔布和罗非昔布,它们对COX-2的选择性分别比COX-1高出400~1000倍。一种新型COX-2抑制剂parecoxib可作 静注或肌注,目前正在进行临床试验。如果选择性COX-2抑制剂有注射剂型,将改变围术期病人疼痛的处理手段。
    2 氯胺酮
    氯胺酮用作麻醉药已有三十多年,由于副作用而使其应用受限。现已知其机制涉及多种受体,包括N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)和非-NMDA谷氨酸受 体,除此之外还有烟碱及毒蕈碱受体和阿片样物质受体。它与NMDA受体的非竞争性结合可能是主要的。氯胺酮不仅有麻醉和镇痛作用,当用其重复刺激脊髓背角 C神经纤维后发现可结束中枢神经系统的敏感状态,这与NMDA受体有关。这使人们应用氯胺酮作超前镇痛产生很大兴趣。经验证明,静注小剂量氯胺酮复合硬膜 外吗啡可提高超前镇痛效果;硬膜外注射氯胺酮加吗啡和局麻药也可超前镇痛,但硬膜外注氯胺酮是否有脊髓毒性应进一步探索。小剂量静注氯胺酮(< 20 μg/kg/min)对术后镇痛有效。
    3 抗胆碱酯酶
    毒蕈碱样胆碱能受体集中于脊髓后角的表层中,并 与感受伤害的调节有关。毒蕈碱样激动剂和胆碱酯酶抑制剂也均可用于处理急性疼痛。经腰段鞘内注入新斯的明可使脑脊液中的乙酰胆碱浓度增加,并对有害刺激产 生镇痛作用。曾有人报告蛛网膜下或硬膜外注入新斯的明并伍用局麻药或阿片类药物对术后镇痛有效。关节内注入新斯的明也可作为膝关节手术后镇痛。椎管内应用 新斯的明的主要副作用是与剂量相关的呕吐。
    (三) 阿片类物质戒毒药的研究
     1 毒品药理毒理学
   吗啡是阿片中的主要生物碱,含量约10%,镇痛作用强。直接毒性有呼吸抑制、恶心呕吐及便秘等。突出表现为耐受、相对特异的反映身体依赖的戒断症候群 和十分严重的精神依赖症状。按常规剂量和间隔使用,往往在2—3周之后才会产生明显的临床耐受现象;阿片类药物间存在交叉耐受性。重复给予μ受体激动剂在 导致耐受性的同时,一定会产生身体依赖。此时停药就会产生一系列戒断症状,包括兴奋失眠、流泪渡涕、出汗、震颤、呕吐腹泻,甚至虚脱、意识丧失等。给药后 上述症状立即消失。阿片类药物进入人体后影响脑啡肽,对中枢神经系统兼有兴奋与抑制两种作用;对脑干呼吸中枢的麻痹可致呼吸衰竭、血压下降、休克;对延髓 动眼神经核的刺激可引起瞳孔缩小,针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。吗啡中毒量成人为0.06g,致死量为0.25g;干阿片致死量为吗啡的10 倍,其口服致死量为2—5g;可待因毒性为吗啡的1/4,中毒剂量为0.2g,致死量为0.8g。鞘内注射NMDA (N—甲基门冬氨酸)受体桔抗剂和NO(一氧化氮)合成酶抑制剂与M受体拮抗剂一样均可抑制神经递质与NO生成系统在吗啡戒断反应中的作用。吗啡急性和慢 性处理可减少c-fos、c-jun相关早期反应基因蛋白(IEGS)和c-fos mRNA及蛋白,戒断时c-fos和c-jun基因表达增加。吗啡对转录因子及基因表达的调节在阿片成瘾及戒断反应中起重要作用。
       2 阿片类中毒临床诊断标准
  参见我国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMO—Ⅱ—R)中对吗啡类物质依赖综合征的诊断标准及戒断综合征的诊断标准的规定。
  3 戒毒药应用现状
  3.1替代递减法
  ①首选戒毒药物美沙酮是阿片受体激动剂,常用量<50mg.但尿样检测证明:较高美沙酮剂量(50mg)比较低剂量(20mg)在降低阿片类使 用上更有效。原则是足量替代后,次日即逐日递减,递减程序是“先快后慢,只减不加”,开始时每日递减20%左右,减至每日12—10mg时,递减速度要 慢。美沙酮控制戒断症状的疗效确切:临床效应24—36h,服用方便;但长期应用可形成躯体、心理依赖及耐受性.停用时出现戒断症状——器质性心境综合 征,如烦躁不安、焦虑失眠等与戒毒成败有很大关系。②丁丙诺啡属阿片受体激动剂,作用时间仅6—8h,且首次给药后即出现一定程度的催瘾反应,故戒断症状 较美沙酮重。③阿片递减法。
  3.2 非阿片类药物脱瘾治疗
  ①可乐宁是非阿片类药物,不具成瘾性,不产生欣快感,能较好地抑制海洛因的戒断症状和美沙酮治疗撤药时出现的戒断症状。主要副作用是低血压,伴随面色 苍白、呼吸困难时立即停药,必要时给多巴胺(DA)等治疗。②洛非西丁属非阿片类戒毒药,其应用范围、安全性及不良反应方面均优于可乐宁,是较理想的抗阿 片类戒断症状药物,已供国内市场使用。
  3.3 阿片类拮抗剂去毒和诱导戒毒
  ①纳洛酮 (NMoxone)和纳屈酮(Nal~exone)都是阿片受体的桔抗剂。结构与吗啡相似,只是其6位羟基被羰基取代.且叔氮上的甲基分别被较大的烯丙基 (纳洛酮)或环丙异丁烷基(纳屈酮)取代141。纳洛酮对4种间片受体亚型都有拮抗作用,对p受体的亲和力最高,能快速逆转吗啡所致呼吸抑制,有抗休克等 作用,是治疗和诊断吗啡中毒的特异性药物。1次 0.1—0.4mg静注可在1—2分钟内消除吗啡药理作用。纳洛酮口服无效,静注药效1—4h,主要通过肝脏的葡萄糖苷化而失活。纳屈酮口服吸收良好,作 用时间长,100mg可以在48h内有效地对抗海洛因的左右。
  (四) 阿片样物质治疗癌痛
       阿片类药物可以抑制痛觉在中枢神经系统内的传导,提高痛阈,达到镇痛作用。阿片类药物可分为弱阿片类药物和强阿片类药物。
    吗啡:吗啡是最常用的强阿片类药物,也是晚期癌痛最常选用的镇痛药物,其代谢产物吗啡-6-葡糖甘酸(M6G)也是产生镇痛效应的活性代谢产物。口服易吸收,肝脏首过效应较强,因此,口服生物利用度约25%。吗啡血浆半衰期3小时,健康人M6G的血浆半衰期超过3小时,但在肾功能不全的病人将明显延长。给药途径不同,镇痛高峰出现时间也不同(表4)。镇痛持续时间为4-6小时。美施康定、美菲康等口服吗啡控释片的作用时间可达12小时。
    ⑵ 芬太尼:芬太尼是术中常用的镇痛药物,1994年经皮芬太尼贴剂(TTS-Fentanyl)的出现使芬太尼也被用于晚期癌痛的治疗。与吗啡相同,芬太尼也属强阿片类药物、ц受体激动剂,其镇痛强度是吗啡的50-100倍。因其分子量小,脂溶性高,对皮肤刺激小,适用于制成缓释透皮贴剂,因此适用于不能口服的患者。经皮芬太尼贴剂皮肤吸收利用率为92-94%,初次用药,6-12小时达到血浆峰浓度,12-24小时达到血浆稳态浓度。每隔72小时更换一次贴剂,可维持稳定的血药浓度。芬太尼的释放量与贴剂的药物含量和贴剂的表面积成正比。不良反应与吗啡相类似,如恶心呕吐、便秘等,但与吗啡相比发生率较低。
    ⑶ 哌替啶:因其在体内代谢、去甲基后可产生去甲哌替啶,此代谢物的半衰期是哌替啶本身的4-5倍,长期使用可导致在体内的蓄积,引起中枢神经系统的一系列不良反应,如情绪变化、震颤、肌震挛甚至癫痫发作,而且纳洛酮不能拮抗去甲哌替啶引起的不良反应、甚至有加重的趋势,因此哌替啶不适用于需长期使用镇痛药物的晚期肿瘤病人.

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