Nature | 农科院植保所破译几丁质生物合成机制

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05244-5

近日，中国农业科学院植物保护研究所农药分子靶标与绿色农药创制创新团队在国际知名学术期刊《自然》（Nature）在线发表题为“Structural basis for directional chitin biosynthesis”的研究论文。该研究通过解析大豆疫霉几丁质合成酶PsChs1的冷冻电镜结构，阐明了几丁质生物合成的机制，从而为针对几丁质合成酶的新型绿色农药精准设计奠定了基础。

几丁质俗称甲壳素，是地球上含量最丰富的氨基聚糖。几丁质的生物合成是最古老的生物合成途径之一，对大量生物的生存和繁殖至关重要，这些生物包括许多种严重危害农业生产的害虫、病原真菌和卵菌等。几丁质不存在于植物和哺乳动物中，因此几丁质合成酶是高效、安全、生态友好的农药创制的重要靶标之一。同时，几丁质在昆虫和真菌中均为不可或缺的结构成分，因此，几丁质合成酶既是杀菌剂的靶标，又是杀虫剂的靶标。然而，靶向几丁质合成酶的绿色农药进展缓慢，其中一个重要原因是缺乏准确的几丁质合成酶的三维结构信息，几丁质合成酶的结构-功能关系不明确，严重阻碍了针对该酶设计新的农药品种。

本研究选取了大豆疫霉菌(Phytophthora sojae)的几丁质合成酶PsChs1为研究对象。大豆疫霉是引起大豆根茎腐烂的主要病原体，每年造成超过10亿美元的经济损失。基因敲除PsChs1会损害菌丝体生长、孢子囊产生和游动孢子释放，从而极大降低大豆疫霉的毒力。因此,PsChs1不仅可以作为良好的杀菌剂靶标，也可以作为几丁质合成酶研究的一个模型。本研究通过前沿生物学技术包括冷冻电镜、扫描电镜、X射线衍射等，解析了4个不同催化反应状态PsChs1的三维结构，揭示了几丁质合成酶实现几丁质生物合成的三个重要过程：首先，几丁质合成酶将供体底物上的糖基转移到受体几丁质糖链上；接着，新生成的几丁质糖链通过细胞膜上的“跨膜转运”通道释放到细胞外；最后，释放的几丁质链自发组装成几丁质纳米纤维。这是第一次从原子水平上向人们展示了一个有方向性的、多步骤偶联的几丁质生物合成过程。进一步研究还探明了几丁质合成酶与活性小分子尼克霉素结合的模式，解释了尼克霉素抑制几丁质生物合成的机制。这一原创性工作为靶向几丁质合成的绿色农药开发提供了基础性、关键性信息，使得以几丁质合成酶为分子靶标精准开发新型绿色农药成为科学可行的方案，具有重要的理论和应用价值。

PsChs1三维结构及几丁质合成机制

中国科学院院士、美国科学院外籍院士、河北大学校长康乐指出，几丁质的生物合成是一个极为古老且保守的途径，卵菌可能是可以合成几丁质的最低等生物。几丁质的生物合成对昆虫和节肢动物外胚层形成的外骨骼、气管、消化道等的成形和发育至关重要，而且是许多微生物的碳氮来源。该研究利用冷冻电镜，首次从原子尺度揭示了由几丁质合成酶催化完成的一个多步骤的、定向的几丁质生物合成过程，是生物学领域的一项重大进展。几丁质合成酶及其与底物、产物以及抑制剂结合的结构信息，也为针对几丁质合成酶理性设计小分子从而控制有害昆虫的种群数量带来了新曙光。

中国工程院院士、贵州大学校长宋宝安指出，对于绿色农药分子靶标的开发和利用已经成为国家的重大需求，一个新的靶标不仅可以催生出几十甚至上百种农药品种，也能极大缓解已有农药品种的抗药性问题。该研究解析了一个公认绿色的农药分子靶标——几丁质合成酶的三维结构，阐明了几丁质生物合成的机制和抑制剂的作用机制，是我国科学家在农药分子靶标研究领域的一个里程碑，有助于创制出重量级的绿色农药品种，提升我国农药产业的核心竞争力和对农业有害生物的防控能力，保障我国粮食安全。

中国工程院院士、华东师范大学校长钱旭红指出，该研究突破了几丁质农药领域一个近50年的发展瓶颈，通过在原子尺度上对几丁质合成酶与底物、产物和抑制剂的结合模式的分析，为人类数十年以来未能实现的生态环境友好农药的梦想提供了实现的舞台：基于几丁质合成酶的结构精准设计绿色农药。几丁质合成机制在病虫害中的保守性使得几丁质合成酶作为绿色农药分子靶标具有重要意义。此研究成果具有里程碑的意义，标志着中国农药研发水平提升到了基础理论原始创新的高度。该工作也是全球农药创新研究与开发近几十年来最重要的基础性进展之一。

中国农业科学院植物保护研究所为论文的第一完成单位，植保所陈威副研究员、北京工业大学曹鹏教授和大连理工大学刘元盛博士为本文共同第一作者，植保所杨青教授和中国科学院高能物理所龚勇研究员为共同通讯作者。中国农业科学院深圳基因组研究所于爱玲博士后、陈磊博士后，大连理工大学王栋博士，天津大学尉迟之光教授、Rajamanikandan Sundarraj博士后，以及德国锡根大学Hans Merzendorfer教授也参与了本文的研究。该研究得到国家自然科学基金重点项目、国际(地区)合作与交流项目、中国农业科学院农业科技创新工程、深圳市科技计划项目及深圳市大鹏新区科技创新与产业发展专项资金等项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05244-5

Wei Chen, Peng Cao, Yuansheng Liu, Ailing Yu, Dong Wang, Lei Chen, Rajamanikandan Sundarraj, Zhiguang Yuchi, Yong Gong, Hans Merzendorfer, Qing Yang. 2022. Structural basis for directional chitin biosynthesis. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-05244-5

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