【有机】JACS：利用去对称化策略实现Myrioneurinol的18步全合成

导读：最近，美国得克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的Myles W. Smith课题组报道了生物碱Myrioneurinol新的合成方法。通过找寻出分子中隐藏的对称性因素，课题组以去对称化双还原胺化反应为关键反应构建核心骨架和包括全碳季碳在内的四个立体中心，成功实现Myrioneurinol的18步全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04487）。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1）：

密脉木属生物碱（Myrioneuron alkaloids）是从密脉木属类植物中分离出的一类多环天然产物（1−6, Figure 1A）。研究显示，该类天然产物具有抗疟疾、抗菌、细胞毒性等生物活性。其结构上是由一个十氢喹啉二环和噁唑环、二嗪环或环己烷片段稠合成的一种联锁状椅式构象化合物。Myrioneurinol（2）是该类天然产物中结构较为复杂的一个分子，由Bodo课题组在2007年从垂花密脉木（Myrioneuron nutans）的树叶中分离得出。鉴于其独特的分子结构和良好的生物活性，目前为止，Weinreb课题组和华南理工大学马志强课题组都完成了该分子消旋体的全合成。如Figure 1B所示，Weinreb课题组以两次Michael加成反应和后期Sakurai反应为关键反应实现Myrioneurinol（2）的27步合成。马志强课题组则以分子内的[2+2]环加成反应和逆Mannich碎片化/Mannich反应为关键反应，经14步反应合成Myrioneurinol（2）消旋体。最近，美国得克萨斯大学西南医学中心的Myles W. Smith课题组利用分子中隐藏的对称性，以商业可得原料为起始物，通过去对称化策略实现Myrioneurinol的18步全合成。其逆合成分析如Figure 1C所示，已知物氯代二酮9经连续的烷基化反应得到具有对称性的二酮8；8通过去对称化双还原胺化反应，构建环己烷环和哌啶A环，得到化合物7；最后，7通过氧化裂解和环化转化成Myrioneurinol（2）。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Myrioneurinol的全合成（Schemes 1-3）：

作者以五氯环丙烷10和环戊二烯为起始原料，经已报道的脱HCl/D-A反应/水解，大量制备化合物9。9通过筛选出的Tsuji−Trost烯丙基化反应策略，经两步反应转化成化合物13。13和丙烯醛发生温和的Michael加成反应以1.4:1的d.r.值得到理想产物14（大量条件筛选未能提高选择性，详见SI）。14和苄胺在筛选出的最优反应条件下发生去对称化双还原胺化反应，构建哌啶A环，得到单一非对映异构体15。15经双羟基化-丙酮叉保护-烯丙基化-RCM反应四步转化成化合物17。17经还原脱Bn基-Ts保护-脱水消除-加氢还原得到化合物20。20也可以直接由17经脱水消除-加氢还原- Ts保护转化得到。然而，X-单晶衍射分析显示化合物20不是理想产物，其C10位立体构型和天然产物不符，可能的原因是桥环上位阻影响（插图A）。作者尝试的其它还原条件，包括HAT还原、均相或多相催化氢化都未能得到正确构型产物。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了解决C10位立体构型问题，作者尝试先将桥环裂解然后还原，以减少位阻对还原的影响。如Scheme 2所示，作者在化合物19脱丙酮叉转化中遇到了一点挑战，在标准的酸性条件下，19会发生分解或重排，未能得到理想产物21。最终经细致条件筛选，得出19在三氯化铈/草酸这一温和的脱丙酮叉反应条件下，能够以中等产率得到化合物21。21经氧化裂解-还原得到二醇22。22上的羟基被MOM保护后得到23。23在优化出的Baran组开发的HAT还原条件下，以12:1的d.r.值得到理想产物24，其C10位立体构型和天然产物相符。24再发生还原脱Ts-酸性条件下脱MOM-醚环化转化即可得到Myrioneurinol的消旋体2。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

同时，作者的全合成路线能很方便地用于Myrioneurinol（2）的不对称全合成。如Scheme 3所示，将苄胺换成便宜的(R)-α-甲基苄胺25，则能和化合物14发生非对映选择性去对称化双还原胺化反应，一步构建包括全碳季碳在内的四个立体中心，以4:1的d.r.值得到单一光学纯异构体26。26经双羟基化-丙酮叉保护-烯丙基化-RCM反应得到化合物28。28转化成18后经如Schemes 1-2所示的类似转化即可得到(-)-Myrioneurinol（2），实现其形式合成。同理，(+)-Myrioneurinol（2）也能够通过此路线合成。

（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Smith课题组通过找寻出分子中隐藏的对称性因素，以去对称化双还原胺化反应为关键反应，实现Myrioneurinol的18步全合成。该合成路线同时能够实现Myrioneurinol的不对称全合成，得到(-)-Myrioneurinol和(+)-Myrioneurinol。

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