每周靶点分享：CD20、GIPR及文献分享

本期精选了《B淋巴细胞抗原CD20》《血糖调节受体GIPR》《文献分享：解码抗s-Tn抗体特异性的分子结构基础》《文献分享：人&鼠CTLA-4共识别的工程ipilimumab变异体》四篇文章。以下为各研究内容的概述：

淋巴细胞抗原CD20

B淋巴细胞抗原（CD20），又称为MS4A1。在调节B淋巴细胞发育、分化和活化所必需的细胞钙内流中发挥作用。CD20在95%以上的B细胞淋巴瘤中高表达，却极少出现在其他正常组织中。这一特性使其成为治疗B细胞相关疾病的理想靶点-既能精准锁定病变细胞，又能最大程度保护健康组织。

血糖调节受体GIPR

胃抑制肽受体（GIPR）是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的受体，属于G蛋白偶联受体家族（GPCR），这种受体的活性由激活腺苷酸环化酶的G蛋白介导。GIPR在调控胰岛素分泌、血糖和脂代谢方面扮演着重要的角色，对维持正常的代谢状态至关重要。

文献分享：解码抗s-Tn抗体特异性的分子结构基础

黏蛋白o -聚糖唾液酸Tn抗原（sTn，Neu5Acα2-6GalNAcα1-O-Ser/Thr）是一种与不同类型癌症相关的抗原，通常与较高的转移风险和不良预后相关。尽管人们努力开发用于诊断和免疫治疗的高特异性抗s-Tn抗体，但在诱导针对糖结构的高亲和力抗体方面遇到的挑战限制了其有效性，导致其滴度低和保护时间短。目前缺乏抗s-Tn抗体特异性的实验结构见解，这阻碍了其对肿瘤细胞识别的优化。

2024年12月16日，Cátia O. Soares团队在JACS Au上发表了一篇名为“Decoding the Molecular Basis of the Specificity of an Anti-sTn Antibody”的研究，该研究使用了一种综合的结构方法，结合x射线晶体学，核磁共振波谱，计算方法，糖/糖肽芯片和生物物理技术，深入研究了新的临床前抗sTn单克隆抗体L2A5识别sTn的分子基础。数据表明，L2A5抗原结合片段（Fab）能特异性地结合sTn核心部分。其中Neu5Ac基团与受体建立关键相互作用，而GalNAc基团提供额外的接触。L2A5对肿瘤相关MUC1和MUC4黏蛋白来源的sTn糖肽具有良好的特异性，这可能有助于其选择性靶向肿瘤细胞。这一新发现为这种抗sTn抗体在诊断和靶向治疗乳腺癌、结直肠癌和膀胱癌等肿瘤中的合理改进和潜在应用提供了希望。

文献分享：人&鼠CTLA-4共识别的工程ipilimumab变异体

在临床前模型中测试候选单克隆抗体疗法是药物开发的关键步骤。识别与人类靶点结合并与小鼠同源物发生交叉反应的抗体治疗候选物通常具有挑战性，特别是对于序列同源性低的靶点。在这种情况下，必须使用结合小鼠同源物的替代抗体。与小鼠CTLA-4结合的抗体9D9是小鼠癌症模型中CTLA-4检查点阻断研究的常用替代指标。

2025年1月24日Brett Robison团队在MAbs上发表了一篇名为“Engineered ipilimumab variants that bind human and mouse CTLA-4”的文章，这项工作中，利用噬菌体和酵母展示技术设计与mCTLA-4结合的ipilimumab变体。经过工程改造的变异体与小鼠和人CTLA-4均表现出不依赖于pH值的交叉反应性结合。一种与小鼠和人CTLA-4形成复合体的变异体的晶体结构证实，它与ipilimumab靶向相同的表位。这些交叉反应性伊匹单抗变异体可能有助于提高可翻译性，并有助于未来在小鼠模型中开展抗CTLA-4靶向作用机制研究。

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