不明原因儿童急性肝炎与新冠有关？！柳叶刀子刊最新研究激起千层浪

金磊 明敏 发自 凹非寺
量子位 | 公众号 QbitAI

那个让多国告急的不明原因儿童急性肝炎，背后的“元凶”终于露出了马脚。

国际顶刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》最新发文称：

或与新冠病毒导致的超抗原 （super antigen，SAg）相关。

而此前令科学家困惑的是，这种急性肝炎，与目前已知的甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒均不符。

但随着这项最新研究的发布，新的治疗方案或许有了眉目。正如作者所述：

如果发现超抗原介导的免疫激活的证据，应考虑对患有严重急性肝炎的儿童进行免疫调节治疗。

为什么会与新冠病毒超抗原相关？

从今年4月份以来，英国、欧洲、美国、以色列和日本等地，都陆续发出了有关儿童患有严重急性肝炎的报告。

大多数儿童出现了胃肠道症状，然后发展为黄疸。

甚至有些儿童还出现了急性肝衰竭的情况。

但截至目前，没有证据表明是常见的环境接触导致儿童患上此病。

因此在这项最新研究中，团队认为传染病原体仍然是最合理的解释。

那么接下来的一个问题是——到底是哪种传染病原体在多国“肆虐”？

在英国报告的病例中，有72%患有严重急性肝炎的儿童被检测出腺病毒。

而且其中18个亚型病例全部被确定为腺病毒41F。

但研究人员却否决了这样的观点，他们给出的解释是：

据我们所知，此前并没有报告称，腺病毒41F会引起严重急性肝炎。

因此，研究人员将“矛头”指向了另一种可能——新冠病毒。

首先从已有的报告中来看，英国患者中有18%的儿童已经被确诊为新冠阳性。

其中有11名儿童是在入院的时候被确证为新冠阳性，另有3名儿童在入院前8周曾被检测出新冠阳性。

研究人员表示，这些患有严重急性肝炎的儿童正在进行血清学检测，很可能会出现更多以前或现在得过新冠的情况。

更具体来说，这项研究认为新冠病毒在胃肠道的持续存在，可导致病毒蛋白在肠道上皮内反复释放，从而引发免疫激活：

这种反复的免疫激活，可能是由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序介导的。

这种基序和葡萄球菌肠毒素B相似，可以引发广泛和非特异性T细胞的激活。

（超抗原是一类只需极低浓度（≤10-9M）即可激活大量的T细胞克隆，产生极强免疫应答的物质。）

而这种超抗原介导的免疫细胞激活，恰恰是儿童多系统炎症综合征的一个致病机制。

并且已有的研究和报告都能够证明，急性肝炎会出现在患有儿童多系统炎症综合征的患者中。

不过，其他病毒的合并感染，此前是未曾被调查。

基于此，研究人员假设：

近期出现的儿童严重急性肝炎病例，可能是患者先感染了新冠病毒，然后携带病毒库的他们又感染了腺病毒。

在这项研究中，团队还报告了在小鼠身上实验时出现的类似情况。

在小鼠中，腺病毒感染引发了葡萄球菌肠毒素B介导的中毒性休克，导致肝功能衰竭甚至是死亡。

研究人员解释这种结果为腺病毒诱导的1型免疫偏移，在随后的葡萄球菌肠毒素B治疗中，导致过量的IFN-γ产生和IFN-γ介导的肝细胞凋亡。

那么归纳总结地来看，柳叶刀子刊的这项研究主要发出了3个信号：

• 不明原因急性肝炎是儿童多系统炎症综合征表现之一，诱因可能新冠病毒。

• 新冠病毒的刺突蛋白与葡萄球菌肠毒素有相似成分，引发异常免疫反应。

• 腺病毒能促使免疫反应，导致葡萄球菌肠毒素B介导的超抗原免疫病理。
  

无独有偶，另一项发表在《儿科胃肠病学和营养杂志》的研究，同样也持有相似观点。

这项研究发现，一个先前健康的三岁女孩，她在从轻微的冠状病毒疾病感染中恢复过来几周后，出现了急性肝衰竭的情况。

这项研究的主要作者Peters表示：

虽然不可能证明在这种情况下新冠病毒直接导致了肝脏疾病，但有可能是它引发了异常的免疫反应，然后攻击肝脏。

不明原因儿童急性肝炎席卷多国

不明原因儿童急性肝炎引起人们广泛关注，是从今年4月英国、西班牙两地报告出现病例开始。

4月13日，英国统计已有74名患儿，西班牙报告首例病例。

之后半个月内，美国、法国、爱尔兰、日本、新加坡、印尼等地陆续报告类似病例。

发展到现在，全球已有20个国家报告了384例不明原因儿童急性肝炎病例。

患病儿童年龄范围在1月-16岁，大部分在10岁以下。

症状表现为黄疸、恶心、腹痛、乏力、嗜睡和胃肠道症状，大多数患儿无发热。同时，实验室肝生化检查转氨酶（AST或ALT）明显升高。

就在上周，日本学者表示，不明原因儿童急性肝炎或与奥密克戎毒株相关。

京都大学教授西浦博指出，出现该肝炎病例的国家中，奥密克戎毒株感染者相对较多，由此推断或与这种毒株疫情相关。

而在更早之前，其实美国、印度方面学者均开展过新冠感染后儿童易患肝炎的研究。

2020年，在肝病学顶刊《HEPATOLOGY》上的一项研究表明，在44名儿童多系炎症综合征（MIS-C）患者中，有19名出现了肝炎症状。

而他们之中，92.3%新冠抗体检测为阳性。

最终这44名患者全部出院，但有超过50%的病例在出院一个月后仍有持续存在肝炎。

去年，印度方面也展开了相关研究。

一个研究小组试图探明在2021年4月-7月期间，新冠病毒是否导致了数十名不明原因急性肝炎病例。

他们分析了来自印度各地的475名确诊新冠的儿童，发现有47人出现了不明原因儿童急性肝炎。

其中，10人发现有MIS-C症状，其余37人被归类为与新冠病毒相关儿童肝炎（CAH-C）。

此外，意大利方面也有过类似研究。

虽然目前还无法确定不明原因儿童急性肝炎是否由新冠病毒引起，但可以确定的是，儿童感染新冠病毒后，并没有人们想象中的安全。

国家卫健委发出提醒

据《科技日报》报道，国家重大公共卫生事件医学中心、华中科技大学同济医学院附属同济医院（以下简称同济医院）感染科主任宁琴表示：

不明原因急性肝炎对儿童的肝功能破坏非常大。

而且以往这种不明原因的儿童肝炎都是散发，例数也不多，但这次短期内报告病例数多，有引起传染的可能。

针对多国报告不明原因儿童急性肝炎病例的问题，国家卫健委在近日也发出了提醒。

引起儿童急性肝炎的病因有多种，主要感染途径是经过消化道和血液。

此次国外报告的不明原因儿童急性肝炎患者部分呈腺病毒检测阳性。

当前，主要预防措施是：

• 避免儿童前往人多拥挤、空气不流通的公共场所，切断飞沫接触和粪口传播途径；

• 保证儿童充足睡眠和营养，定期清洗儿童外出衣物和常接触物品；

• 勤洗手、戴口罩、保持社交距离；

• 如儿童出现黄疸、消化道症状等肝炎病症需及时就医。
  

此外，海关总署也发布公告，对全国海关口岸卫生检疫相关工作作出部署，防止疫情传入我国。

目前，我国尚未发现相关病例。

团队介绍

此次在柳叶刀子刊发文的是Petter Brodin教授和Moshe Arditi博士。

Petter Brodin是伦敦帝国理工学院免疫学和炎症系教授。

同时，他也在全球排名前十的卡罗林斯卡医学院任职。

Petter Brodin实验室的主要研究方向有人体免疫系统变化、发展等。

Moshe Arditi博士是儿童传染病方面的专家。

任职于洛杉矶Cedars Sinai医疗中心儿科、传染病和免疫学部，同时也是UCLA教授。

2020年，部分儿童被发现患有与新冠病毒有关的儿童多系统炎症时，Moshe Arditi便开始关注这一问题了。

当时他就表示，这些孩子的免疫系统对新冠病毒感染的反应似乎延迟了。

需要注意的是，此次两位专家在柳叶刀子刊发文，更多是一种推论假设，后续还需更多实验数据予以论证。

目前业内认为，除了以上怀疑因素外，还有其他可能，如尚未鉴定的新型嗜肝病毒，一种新的变异型人腺病毒，药物、毒素或环境暴露等因素……

我国专家宁琴表示：

事实上，各国发生的不明原因儿童肝炎是不是由同一种病因引起的，目前都尚无定论。

虽然有些病例的新冠病毒和（或）人腺病毒检测呈阳性，但还需要对病毒进行基因鉴定，进而确定两者之间的关联性。

不管怎样，希望在社会各界的努力下，能够早日探明病因。

参考链接：

[1]https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(22)00166-2/fulltext00166-2/fulltext)
[2]https://www.zhihu.com/question/532957365
[3]https://www.cbc.ca/news/health/severe-hepatitis-children-covid-suspect-1.6451267
[4]http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2022-05/16/content_535172.htm?div=-1