Nature Reviews Neuroscience：社会经济地位对大脑发展速度的影响

儿童时期的社会经济地位（SES），作为一种衡量物质和社会资源可用性的指标，是影响人一生福祉的最重要的预测因素之一。本文回顾了一系列证据，表明与儿童时期SES相关的生活经历不仅会影响大脑发展的成果，还会影响大脑发展的速度。我们认为，较高的儿童时期SES通常与大脑结构发展的延长和功能网络分离的持续时间增加有关，这最终在成人时期导致更高效的皮质网络。我们假设，更大程度的长期压力暴露会加速大脑的成熟，而更多的新的积极经验会使大脑的成熟过程放缓。我们讨论了大脑发展速度的变化对学习和大脑可塑性的影响。我们还提出了一个创新的理论框架，以推动未来关于环境影响大脑发展的基础科学研究和应用研究。本文发表在Nature Reviews Neuroscience杂志。

引言

儿童的早期经验与他们后期的重要发展结果有关，包括他们的收入、教育成就、身体健康和精神健康。儿童的经验是如何嵌入他们正在发展的大脑中的，以拓宽或限制他们过上幸福健康生活的机会？我们对早期经验与成年结果之间的联系的大部分了解都来自对社会经济地位（SES）的研究。作为一个多维度的构造，SES通常在家庭层面（例如，父母的收入、教育或职业）或邻里层面（例如，邻里犯罪率、贫困水平或中位收入）进行测量。较高的SES与较低的压力暴露以及对认知丰富性的更大访问权限有关，如高质量的教育、针对儿童的语言、书籍和玩具。儿童时期SES的差异已与大脑结构和功能测量的变化有关。然而，令人惊讶的是，我们对儿童时期SES相关的经验是否以及如何影响大脑成熟轨迹的了解却非常有限。

在这里，我们将整合证据，表明与儿童时期SES相关的经验不仅影响大脑发展的结果，还影响大脑发展的速度，并考虑早期大脑发展对儿童可塑性的影响。我们关注全脑皮质结构和功能的测量，因为作为一个广泛的多维度构造，SES可能对大脑区域和它们的连接的复杂组合产生影响。我们强调了少数关于SES和大脑发展的纵向研究，但是，因为这些研究很少，我们也借鉴了SES与大脑结构和功能在发展过程中的关系的横向研究。我们考虑了包括压力、认知丰富和环境变异在内的经验如何影响大脑成熟和可塑性。我们在文章的结尾概述了对儿童早期经验如何导致后期生活结果差异的研究的有前景的未来方向。

大脑结构发展

皮层厚度

皮层厚度在产前和产后立即逐渐增加，这是由树突和轴突生长以及突触生成驱动的。不同部位的大脑达到峰值的突触密度和皮层厚度的时间不同，感官区域显示出更快的发展和更早的峰值，而关联区域则显示出更慢的发展轨迹（图1）。皮层在2岁之前变厚，然后在2到5岁之间开始的一个漫长时期内经历普遍变薄，并持续到青少年和早期成年。变薄被归因于退行性（突触修剪）和进行性（髓鞘形成）过程。在成年时期，较厚的皮层与更大、更复杂的锥形神经元有关。皮层表面积在儿童期和早期青少年期增加，最大的增加首先发生在感觉区域，最后发生在关联区域。

图1 | 社会经济地位与皮质厚度的关联

浅蓝色和深蓝色表示概念性的轨迹，基于多个研究的插值结果。水平的灰色线代表各个研究的年龄范围，如水平轴所示。蓝色表示社会经济地位（SES）与皮质厚度之间的负相关关系（ref.21对应灰色线1）。红色表示SES与皮质厚度之间的正相关关系（灰色线2, ref.19；灰色线3, ref.8；灰色线4, ref.22；灰色线5, ref.18；灰色线6, ref.25；灰色线7, ref.107；灰色线8, ref.36；灰色线9, ref.20；灰色线10, ref.24；灰色线11, ref.26）。当在较大的年龄范围内进行平均时，这些曲线表明SES对皮质厚度的主要影响较为温和，而在关注较小的年龄范围时影响较大。插图显示了MRI测量的皮质厚度的潜在细胞基础：胶质细胞数量和大小、神经元数量和大小、突触复杂性和髓鞘化14-16。细胞被放大以显示细节，相对于皮质厚度。

来自高社会经济地位（SES）环境的儿童和青少年通常比来自低SES环境的儿童皮质更厚，但有证据显示SES与皮质厚度之间的关系随年龄而变化（图1）。在出生后的第一年，当皮质迅速变厚时，父亲教育水平越高，尤其是在额叶区域，与皮质变薄相关。这种模式表明，来自高SES背景的婴儿在成熟过程中可能经历了更长时间的过程。在发育的后期，即3-20岁的青少年时期，SES调节了年龄与皮质厚度之间的负相关关系，低SES背景的青少年在更年轻的时候比高SES背景的青少年显示出更陡峭的皮质厚度下降曲线。在低收入家庭中的12-18岁的青少年显示出年龄与皮质厚度之间更陡峭的曲线关系，而高收入家庭的青少年则不然。对于女性而言，在低收入家庭中，居住在高不平等社区与年龄和皮质厚度之间的负相关关系更陡峭。这些证据与低SES与儿童和青少年期皮质变薄加速的假设一致。然而，并非所有研究结果都与此假设一致。两项最近的研究调查了5-25岁和14-19岁的青少年，未发现SES调节年龄和皮质厚度之间的关系，尽管前者的研究报告了SES与皮质厚度之间的正相关关系。然而，研究涵盖5-25岁这样一个大的年龄范围可能会掩盖随着发育过程变化的交互效应，并且在青春期晚期皮质变薄减缓时，SES对皮质变薄速率的可变性可能较小（图1）。此外，这两项研究都没有考虑SES调节的非线性年龄和皮质厚度之间的关系。

表面积

关于SES与皮层表面积发展之间的关联，进行过的研究较少。在婴儿期，表面积与父母的教育或收入无关1。然而，在儿童晚期和青少年期，更高的SES与更大的表面积有关。在对儿科影像、神经认知和遗传学（Pediatric Imaging, Neurocognition, and Genetics, PING）数据集进行分析时，研究人员将样本权重应用于从3-18岁的儿童收集的结构性脑成像数据，以创建一个“加权样本”，这个样本近似于美国人口中的SES、种族/族裔和性别的分布。当研究人员使用加权样本检查表面积和年龄之间的关联时，表面积峰值相比于非加权样本提前，这符合在低SES背景的儿童中，脑发育更早或更快的解释，这些儿童在原始样本中的代表性不足。在一项最近的青少年纵向研究中，更高的SES与14至19岁之间总表面积下降较小相关。

细胞基础

通过MRI获得的皮层厚度和表面积测量的细胞过程仍在积极研究中。如前所述，皮层厚度与突触密度正相关，并与髓鞘化负相关。一种可能性是，与低SES相关的经验推动了突触增殖的早期停止，并随后降低了最佳突触修剪和功能网络连线的范围。突触增殖的计算模型表明，在大脑的代谢限制下，突触过度增长然后修剪弱突触最大化网络性能。在生物动力学模型的网络发展中，推迟网络高阶层的突触生成导致更大的能量效率和发展后的快速学习。此外，具有更多初始连接的网络比具有较少初始连接的网络更能学习。发展早期的突触增殖和随后修剪的计算模型已经发现了快速发展和最佳成人神经性能之间的权衡。SES相关的早期突触增殖差异会影响功能连接性的发展，我们将在下一部分讨论这一点。

功能网络发展

图2 | 社会经济地位与功能性大脑网络分离的关联。

实线和虚线灰色线条所示的轨迹是概念性的，基于跨多项研究的插值结果。水平灰线代表单个研究的年龄范围，如水平轴所示（灰线1，参考文献63；灰线2，参考文献64；灰线3，参考文献65；灰线4，参考文献196）。红色显示的大脑区域表明社会经济地位（SES）相关的功能性网络分离差异，来自更高SES背景的青少年显示出年龄与分离之间更强的正关联。曲线的绘制与所示研究中的功能网络分离一致；这些研究使用了一系列分离度量，如右下插图所示。右上插图说明了用于估计功能性大脑网络的常见度量：皮尔逊乘积矩相关系数。

大脑发展的一个关键目标是建立高效的、专门化的皮层系统。可以通过对执行精心设计的任务的个体进行成像来研究特定系统的功能激活，但社会经济地位（SES）相关的任务精度差异和对刺激的解释可以影响对底层解剖结构的结论。相比之下，当参与者在扫描器内放松时收集的数据，即静息状态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，可以在无任务混淆的情况下同时研究所有系统。功能系统的组成部分显示出在血氧浓度波动方面统计上相似的模式，这通常被称为功能连接性。

静息状态分析对于是否更高的SES与更快的功能成熟相关的问题，给出了矛盾的答案。一个引人注目的研究整合了灰质和白质结构与区域rs-fMRI测量，以开发一个对个体年龄进行分类的模型。研究发现，来自较低SES背景的8-22岁个体比他们的高SES对应者更可能被分类为成年人。其他rs-fMRI研究也表明，较低的SES与更快的功能发展相关：在6-17岁的青少年中，较低的SES与皮质纹状体连接中较弱的连接性相关，而这些连接在发展过程中的强度通常会随着年龄的增长而减弱。然而，一些研究发现了相反的模式：更高的SES与较大的功能连接性相关，这些功能连接性在发展过程中通常显示出随年龄增长而增加的趋势。这些研究主要检查了区域度量的模式或特定区域集之间的连接性，而不是测试SES对全脑网络发展速度的广泛影响。然而，区域到区域的连接性可以通过重复共激活而增强，就像一起激活的细胞会相互连接一样。因此，从检查特定区域之间的链接中推断广泛的发展过程是困难的。

新的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据分析方法在计算上更适合测试儿童时期较高的SES与整个皮质功能网络发育的延长有关的假设。特别是，网络科学方法将大脑看作是一个由节点（区域）和边（连接）组成的集合，使我们能够处理整个大脑的连通性模式。然后，可以使用图论工具量化地描述出的网络结构，以识别与成熟相关的关键属性。这两个属性是分离和整合，这两个属性在发育过程中都会发生变化。分离量化了网络中存在的密集连通节点的组或子网络，而整合评估了来自分布式区域的信息能够快速结合的程度。当解释扩散数据与解释功能数据时，整合有着不同的含义（见框1）。一起，整合和分离构成了成人大脑网络中的小世界性这一独特属性：在许多不同的尺度上都有高度的分离和整合（参见48的最近评论）。考虑到静息状态下的功能网络分离与认知能力的关联，以及大部分关于SES与功能网络发展的研究都是对分离而不是整合进行了研究，我们在这里特别关注了功能网络分离的度量。

大脑网络的分离在发展过程中发生了显著的变化，可以在多个尺度上进行测量。节点级别的分离度量是聚类系数，它量化了节点的直接邻域的连通性。在中观尺度和全局尺度上，模块度捕获了一个网络可以被划分为独立子网络或模块的程度，系统分离捕获了一个功能网络内的系统是如何被明确地划分的。系统分离的一个粗略的代理是系统内连通性。

产前发育的研究表明，即使在子宫内，也存在分离的网络结构，带有大致类似于成年人所找到的模块子网络。在产前和早期产后发育期间，突触生成时间窗口的宽度在不同区域之间的变化（例如，在参考文献11中所见）导致在成年大脑网络中看到的高度连接的枢纽节点和模块结构。与结构性大脑发育类似，感觉系统的功能性子网络建立的时间比关联系统的子网络早。在儿童和青少年时期的晚期，中尺度分离随着年龄的增加，可能反映了网络架构的精细化；尤其是高级关联系统在发展过程中变得更加分离（尽管一些研究并未在青少年期间发现年龄与分离之间的正相关，可能归因于年龄范围和节点或边的定义的差异；见参考文献57）。在细胞水平的成熟可能导致这些宏观规模的发展变化。抑制性内源性神经元在限制静息状态功能连接性和建立大脑区域之间必要的边界以进行网络分离中起作用。此外，连接强度与连接大脑区域的微观属性有关，包括III层锥形神经元的大小和复杂性，细胞结构的相似性以及兴奋抑制受体的平衡。

仅有少数研究使用网络科学方法研究了社会经济地位（SES）与功能性大脑发展的关联，而这些研究使用了不同的分离度度量。尽管在不同尺度上使用不同的分离度度量使得难以解读总体模式，但我们在这里依据现有的研究为未来的工作细节勾勒出一个理论模型。其中一项针对一岁以下婴儿的研究发现，较高SES与成人系统相似性和系统内连通性（系统分离度的代理指标）之间有边缘显著的关联。研究作者将这些观察结果解释为，更高的成熟度与较高的SES有关。然而，显著的关联仅在6个月大时发现，而并未在其他检查的时间点（1、3、9或12个月）发现。另一项研究发现，来自高SES社区的8-22岁青少年与年龄和局部分离度（聚类）之间的关联更强，而来自低SES社区的青少年则较弱。尽管研究作者也检查了一个中尺度的分离度度量，即模块度，但是SES对年龄和模块度关联的调节作用被局部分离度解释，这表明基本驱动因素是局部网络拓扑的变化。具体来说，在晚期儿童期，来自高SES社区的青少年显示出的局部皮层功能分离度较低，而来自低SES社区的青少年则较高。然而，来自高SES社区的青少年在青少年期的分离度和年龄之间显示出更陡峭的正关系，以至于在他们20岁初，他们显示出比来自低SES社区的青少年更大的功能网络分离度。另一项研究针对相似年龄范围的个体（6-17岁）揭示了家庭和邻里SES之间的交互作用，即在低SES社区的青少年中，更高的家庭SES与前额叶更大的局部功能网络分离度（由聚类系数评估）有关。现有证据与假设一致，即较高的SES与更长期的功能网络发展有关，来自高社会经济地位背景的青少年在发展的早期阶段表现出更广泛的连接性，因此分离度较低，然后在进入成年期前，迅速发展出更加分离的网络架构，并持续到成年期。

总的来说，这些研究表明，社会经济地位（SES）对结构发展的影响可能反映在功能发展中，以至于与高SES相关的结构发展的延长期可能导致功能网络分离在发展过程中的长期、缓慢的轨迹，从而导致更大的分离。尽管严格测试这些假设所需的、具有一致的功能网络组织测量的纵向研究尚不存在，但我们借鉴现有的工作来为未来的工作勾勒出理论模型。较低的SES与儿童和青少年期间更快的皮层变薄和功能重塑减弱有关。在青少年晚期和年轻成年期，来自高SES背景的个体显示出更大的皮层厚度和更大的分离，比来自低SES背景的个体，这可能是由于成熟速度的差异导致的。上述发现还表明，SES和功能网络分离之间的关联可能在生命周期中从局部到全局地发展，儿童期和青少年早期在局部层面上的关联明显，而在生命周期的后期，中等规模和全球层面的关联则更明显。然而，需要更多的工作来理解是否在不同的尺度上真的存在不同的关联，因为到目前为止，很少有研究同时考察了分离的多个测量。

我们现在转向两个最为研究透彻的可能解释社会经济地位（SES）与大脑发展差异的机制：压力和认知丰富化。以前的概念模型将早期经验的变化沿着威胁（类似于压力）和剥夺（与认知丰富化相反）的维度进行组织。我们将这些因素作为可能对SES影响大脑发展速度的贡献者进行回顾。

BOX 1 环境对白质发展的影响

如果较低的社会经济地位（SES）与大脑成熟的加速有关，我们会期望在基于扩散的白质测量中看到大脑成熟速度的差异；然而，很少有研究检查了这个话题。通常，研究白质的研究倾向于考虑分数各向异性（FA）：主要方向（λ1）与正交方向（λ2和λ3；见图）的扩散限制程度。FA通常被解释为白质纤维束完整性的一种测量。流线数是一种衡量两个大脑区域之间可以重建多少"纤维"的测量。可以从区域流线数的测量或沿着束线平均的扩散标量值（如FA）构建结构性大脑网络。

FA在生命的前几年急剧增加，然后在儿童和青少年时期更慢地增加。在发展研究中，已经发现了来自高SES背景和来自低SES背景的儿童之间在各个年龄段的白质完整性群体差异，一致显示出在早期儿童（4-7岁），在中期儿童（8-10岁），通过青少年（6-19岁和17-23岁）以及进入年轻成年期（18-27岁），高SES与更高的FA相关联。来自较高SES环境的儿童显示出他们的结构大脑网络的全球效率更高，表明他们的白质在各个区域之间有许多短路径，这暗示了相对于来自低SES背景的儿童的网络，他们的网络具有更大的整合性。然而，这些发展研究都没有检查年龄-SES的交互作用。重要的是，FA的测量与轴突的一致性（几个轴突在相似的方向上的紧凑捆绑）和髓鞘化有关，并且可能也混淆了期待经验（与年龄相关）的髓鞘化与依赖经验的髓鞘化，这影响了我们检测环境对成熟速度影响的能力。

压力

较低的社会经济地位（SES）一直与更大的慢性压力有关，并且以前的研究已经广泛地审查了SES与多种概念的压力之间的链接。慢性压力暴露可能通过至少三种机制加速大脑发展。首先，反复使用与压力检测和压力调节有关的神经回路，包括杏仁体和前额叶内侧皮质，可能导致这些神经回路更快地发展和成熟。其次，压力可能通过增加皮质醇水平和应激负荷（生理磨损）以及推动炎症过程的激活，使全身更快地老化。这些相同的生理过程可以通过与低SES相关的其他经历激活，包括接触环境毒素（如铅或空气污染），睡眠质量较差，以及进行体育活动的机会较少。压力与细胞老化的加速有关，这种老化是通过改变诸如甲基化等表观遗传过程标记的，这些改变在儿童期就可以检测到。来自低SES背景的个体往往更早进入青春期，这种效应主要是由威胁的经历驱动的。更早的青春期反过来可能也加速大脑的成熟。一项研究发现，编码皮质醇受体和雄激素受体的基因的表达在低收入女性青少年中解释了大部分皮质变薄的变异，这些女性青少年生活在高不平等的社区，这暗示了压力与加速青春期和皮质变薄之间的关联。第三种可能的机制是，慢性压力可能加速大脑发展，因为年轻个体将威胁处理为保护和支持的整体缺乏的信号——也就是说，他们接收到环境需要成熟的暗示——这触发了适应性的自上而下的过程，使发展更快。这最近被称为“发展支持假设”（参见参考93），并与许多进化生命历史研究相吻合，包括跨物种的发现，即父母的投入与较慢的成熟相关。理解哪些（如果有的话）这些机制影响大脑发展的步伐，对于确定何时以及如何可能进行干预非常重要。

动物模型的早期生活压力让我们能够解决不能在人类身上检查的因果问题。最类似于与SES相关的经济剥夺和压力的动物范式是限制床铺和筑巢模型在啮齿动物中，这涉及限制母体对足够床铺和筑巢材料的访问。虽然限制床铺范式未能捕获许多在低SES环境中成长的社会、情绪和认知方面，但这种限制确实导致了分散和不可预测的抚育行为以及幼鼠中皮质醇释放的增加。暴露于这个范式的母体的后代显示出在海马中产后神经生成标记物水平的早期下降，在突触成熟标记物水平的早期增加，在髓鞘基本蛋白水平的早期增加以及在认知功能的损害。他们还显示出在早期生活中海马中神经元增殖的初始增加，但在后来的时间显示出神经元数量的减少和海马体积的减少，这暗示了神经发生的早期峰值。前额叶区域和海马在早期产后期间暴露于这个范式后显示出脊柱密度的减少。这些变化与认知功能的损害相关，这些损害可以通过阻断与压力相关的神经肽皮质释放激素的作用来预防。这一发现与大量的研究一致，这些研究表明早期环境的一些效应受糖皮质激素的调节。现在我们转向以下问题，即认知丰富或剥夺在驱动大脑发育速度差异方面是否也存在SES差异。

认知丰富

暴露于一个包含各种体验和多元化学习材料的复杂环境被称为认知丰富。缺乏认知丰富被视为剥夺。在更高SES的家庭中长大的孩子往往会接触到更复杂和认知刺激的环境，而认知丰富与青年时期独立于压力暴露的认知改善相关。在一项研究中，认知刺激还介导了SES和前额叶区域皮质厚度之间的关系，突显了它作为SES影响儿童大脑发展的机制的潜在角色。回顾这些发现，已经报道了孩子的认知功能与SES相关的差异是由家庭中的认知丰富介导的。一些模型建议，特定领域缺乏认知丰富导致处理复杂认知和社会刺激的大脑区域的突触剪裁加速。这个论点的反面是，特定的认知输入可能会延迟相关大脑回路的突触剪裁。

就像在压力研究中一样，动物模型允许我们研究认知丰富对大脑发展的因果影响。环境丰富的范式通常有两个主要组成部分：新颖的物体和新颖的社会伙伴。无论在幼年动物还是成年动物中，环境丰富都被显示出能导致皮质厚度的增加，这是由树突体积和分支的增加，树突棘的计数增加，突触发生和胶质细胞增殖推动的（在ref.117中回顾）。即使只有4天的丰富环境也能在啮齿动物中产生可测量的皮质厚度变化，而更长时间的暴露与返回到标准环境后保持增加厚度的更长时间相关。丰富也可能影响皮质表面积，但它不常被测量。增加的突触发生、胶质细胞增殖和树突可塑性可能表明一个较长的成熟期，导致更复杂的大脑回路，因为计算模型建议早期的突触过度增长和总体较慢的发展对成年网络能力有利。总的来说，有一些证据表明儿童早期的压力和认知丰富的经历影响大脑发展的速度。

对可塑性的影响

图3 | 整合理论：儿童时期的经历影响了大脑发展的速度。

根据我们的模型，持久或反复的负面体验会加速大脑成熟并增加应激负荷，可能限制了大脑的可塑性。罕见且积极的体验，引发惊讶和敬畏，与强烈的神经化学信号相关，这些信号延缓了成熟过程并增强了大脑的可塑性。在其他象限（罕见且负面，或反复且积极）的经历预计对整体成熟的速度影响较小。

理解儿童的经验如何影响大脑成熟的速度对理解大脑可塑性有重要的影响。大脑可塑性可以被概念化为两种方式：作为一个过程和作为一个潜力。大脑可塑性的过程，包括长期增强和其他对经验的反应的结构和功能的变化，发生在整个生命过程中。然而，大脑的可塑性作为变化的潜力随着年龄的增长而变化。发育过程，包括髓鞘化、抑制和周围神经元网（PNNs；像网状的细胞外结构，包裹神经元并作为可塑性的物理制动器）的形成，会随着儿童年龄的增长而降低大脑的变化能力 (Box 2)。如果来自低SES背景的儿童的大脑发展更快，高可塑性的窗口也可能在这些儿童中更快关闭，减少大脑对未来经验的敏感性。在这一部分，我们回顾了来自动物模型的证据，这些证据表明压力和认知丰富的经验影响可塑性。大部分这项研究是在成年动物中完成的，但结果表明这些经验也会影响发展期间的可塑性。

动物模型研究普遍表明，早期应激会降低突触可塑性，并促进减少可塑性的发育过程（如抑制和髓鞘化）。受限寝具模型下的子代相对于对照组，显示出早期标记物水平上早期的突触成熟度增加、髓鞘基础蛋白水平的提前增加、更多的周围神经元网（PNNs）以及成年期突触可塑性的降低，伴随认知功能障碍。受限寝具模型还导致子代前额叶皮质和海马体中脊柱可塑性的降低。早期应激并非总是会导致髓鞘化的增加：一项研究发现，早期社交孤立会导致前额叶皮质中髓鞘化的减少。因此，应激对髓鞘化的影响可能取决于应激类型和所研究的大脑区域。早期应激与可塑性之间还存在间接联系：早期应激会加速青春期时机（青春期发育起始年龄或初潮年龄），卵巢激素会增加皮质抑制作用。关于应激对人类可塑性的研究较少。一项对死后大脑的研究发现，受虐待的个体在腹侧前额叶皮质中的髓鞘化少突胶质细胞数量增加。另一项神经影像学研究显示，患有创伤后应激障碍的退伍军人在海马体中的T1加权/T2加权MRI信号较高，这是髓鞘化的标志。这两项研究与应激增加髓鞘化并可能限制可塑性的假设一致。

环境丰富化范式延长并增强了可塑性。在少年时期的环境丰富化减少了PNNs的数量，增强了以长期增强和抑制形式的突触可塑性，并影响着抗酮酸酶阳性神经元的表达。在成年期，环境丰富化保持抑制在少年水平，延长早期的可塑性阶段。环境丰富化范式也可以通过减少抑制，减少PNN稳定性或增加髓磷脂重塑，长期增强成年人的可塑性，远超过少年关键期，所有这些都是强大的可塑性贡献者。环境丰富增加神经元分泌细胞因子白细胞介素-33 (IL-33)，它向微胶质细胞发送信号吞噬PNNs，增加突触可塑性。环境丰富也增强了神经递质的水平，包括去甲肾上腺素，多巴胺和5-羟色胺，这些都增加了皮层可塑性并促进了皮层重塑。缺乏多巴胺D2受体或多巴胺D4受体的小鼠无法从丰富环境中获得长寿的好处。丰富环境的社交互动组成部分增加了催产素的释放，这增强了可塑性，并保护免受应激相关的可塑性变化。据我们所知，关于认知丰富对人类可塑性影响的研究尚未存在。

压力和认知丰富化大致捕捉了体验的价值：压力体验是负面的，应当避免，而环境丰富化范式则设计成积极且有奖励性的。然而，价值并不是这类体验的唯一显著特性。体验的时机也对可塑性有影响（图3）。反复接触同一体验应该表明这种体验更可能在未来持续出现，大脑应优化以应对它，即使这会牺牲可塑性。依赖体验的髓鞘化和PNN形成是反复激活大脑回路可能导致可塑性减少的两种可能机制。

人类的实证证据支持了“机械性练习加速特定脑回路成熟”的理论。在成年人中，经过数周的重复任务练习后，与任务相关的功能系统相互分离得更明显，模拟了发育过程中的网络分离。同样，在4-6岁的幼儿中进行工作记忆训练会导致与成熟过程相似的与注意力相关的大脑活动变化。因此，如果高社会经济地位（SES）环境中的个体处理更常见的经验，一些脑系统可能会更快地成熟。例如，对语言系统的重复使用将导致语言处理区域之间的连接更强大。相反，罕见的经验应该表明环境仍在变化，可塑性是有益的。Gopnik提出了人类拥有延长童年的观点，以适应我们不可预测的环境，以提供“超敏感期”的机会。计算进化模型表明，拥有更多变化经历的儿童，无论这些经历的价值性如何，会减少对环境的不确定性估计，因此比经历较少变化的儿童更晚丧失可塑性。环境的多样性也可能具有内在的奖赏性，增加多巴胺水平，从而增强可塑性。

我们预期体验的价值和时机会相互作用。我们提出一个模型，预测既是负面又是持续或重复的体验最有可能加速大脑发展并减少可塑性。反复暴露于负面体验会导致处理这些体验的网络的成熟，并会增加皮质醇水平，应激负荷和使整个身体衰老的炎症过程。相比之下，我们的模型预测，积极且罕见的体验最有可能减慢大脑发展并增强可塑性。积极体验的激素和神经化学后续反应并没有像负面体验那样被研究得很透彻，但是，惊奇和惊讶已经与释放与增强可塑性相关的神经递质（包括多巴胺和乙酰胆碱）有关。积极的社交互动导致催产素的释放，这也被显示出来可以增强可塑性。我们预期，负面且罕见的体验，如急性创伤，可能不一定对全局成熟的速度产生重大影响，但是那些体验的特定方面，如它们的发展时机、严重性和更广泛的背景，可能在决定它们对发展和可塑性影响方面是重要的。同样，积极且重复的体验可能不一定广泛地影响全局成熟的速度。确实，一些证据表明，在人类中，认知丰富（或其相反的，贫乏）对细胞衰老的速度或青春期时机的影响微乎其微。未来的实证工作将帮助我们精炼一个模型，描述早期体验的特定方面如何改变大脑发展的速度，对认知和学习产生影响。

Box 2 细胞和分子的可塑性机制

在动物模型中，对关键或敏感时期的研究，这些时期是大脑发育依赖于特定预期环境输入的增强可塑性窗口，揭示了可塑性调控机制的洞察，这些机制在下表中总结，并伴有非常适合跟踪这些机制的神经影像学测量方法。由酮酸酶阳性(PV+)抑制性神经元的成熟驱动的兴奋抑制回路平衡，导致了增强可塑性的时期，并且分子“刹车”样调节器在后期发展中限制了可塑性。调节器如同源箱蛋白OTX2和脑源性神经营养因子(BDNF)的积累触发PV+神经元的成熟和增强可塑性时期的开启。随后，像周神经网和髓鞘这样的刹车因素维持增强可塑性时期的关闭，稳定神经回路以限制在成年期的重塑。在人类中，这些刹车样因子在发展过程中累积，与皮质变薄等结构性变化的进程平行，首先在原始感觉和运动区，然后在高级联合区。即使在结构性刹车到位后，神经调节物质如多巴胺、乙酰胆碱和5-羟色胺也可以上调可塑性。

未来的方向和结论

在这篇观点文章中，我们考虑了与儿童时期社会经济地位相关的经验不仅影响大脑发展的结果，而且还影响大脑发展的速度，可能对整个生命过程中的大脑可塑性产生影响的证据。我们认为，低压力暴露和高度新颖的积极经验促进了大脑结构发展的延长，这导致了功能网络分离的后期、更长期的轨迹，最终在成年期形成更有效率的皮质网络。

然而，这个模型是基于不完全的数据。迄今为止的研究并未充分代表人类的多样性，主要关注的是营养过剩的西方人口。研究也受到了方法论挑战，横断面样本，缺乏与成人研究的联系以及相关设计的限制。以下，我们讨论了克服这些限制并在未来的研究中直接测试我们的假设的有前景的方法。

要充分理解早期经验如何影响大脑发展的速度，需要进行方法论的提升。将网络方法应用于发展数据仍处于起步阶段，因为研究人员正在接受以生物学准确且有意义的方式描述大脑网络的节点和边的挑战。研究已经使用了许多不同的分离度量来描述功能性大脑网络，未来的研究将至关重要，需要研究不同度量如何彼此相关，以及如何在发展过程中与社会经济地位（SES）相关。该领域也越来越意识到方法论决策，包括纠正头部运动和生理伪迹，如何影响研究结论，从而影响我们在研究集合中进行推断的能力。还需要新的方法来整合结构性和功能性大脑数据。很少有文章在社会经济地位的背景下检查了功能性和结构性大脑发展，对皮层变薄、白质发展和功能网络分离的相对轨迹顺序知之甚少。近期的工作已经尝试将结构变化与功能变化联系起来，但是发展进程的顺序，更不用说环境对这个顺序的影响，仍然不清晰。未来的工作领域还包括将组织学和电生理数据与动物模型中的结构和功能MRI发现相联系，以便转化为人类工作。这样的努力将使我们能够测试早期生活经验如何影响细胞发展过程，包括髓鞘化和抑制，这些过程导致了宏观级别的度量，包括皮层厚度、表面积和网络分离。

这里回顾的许多研究都是横断面的。当正在研究发展过程时，横断面数据有其固有的限制，其中最主要的就是无法推断发展轨迹的形状。横断面研究无法建立时间先后关系，如果抽样是非随机的，那么与年龄的关联可能是由样本的特征而非年龄驱动的。像青少年大脑认知发展（ABCD）研究和即将进行的健康大脑和儿童发展（HBCD）研究这样的纵向研究，将是完全理解早期环境如何影响功能和结构大脑发展轨迹的必要条件。这些纵向研究的数据将使我们能够检查大脑结构的变化是否对应功能网络分离的变化，以及早期环境的度量是否预测了这些轨迹的早期或晚期峰值。

一个重要的未来方向是确定社会经济地位（SES）对早期大脑成熟的影响是否为早期大脑老化铺平了道路。有来自前瞻性研究的初步证据，即使控制了成人的SES，仍可以在23-25岁的年轻成人的大脑结构中看到儿童时期SES的痕迹。我们还不知道这是否也适用于老年人，但研究表明认知丰富可能很重要：控制了成人SES后，儿童时期的认知刺激与更大的大脑体积和老年时期更好的认知能力有关。此外，一项纵向研究显示，早期认知刺激的水平较高与认知下降较慢和老化时神经病理学较少相关。研究成人SES与大脑结构和功能的研究发现，结果与我们在这个观点中概述的理论框架大致一致。在一项研究中，来自高SES背景的成人比来自低SES背景的成人显示出更弱的负关联性，这与在高SES成人中功能网络组织下降较慢的解释相符。与成人SES的关联比与儿童SES的关联更强；然而，因为成人SES和儿童SES是相关的，所以这两个因素很难区分。在老化样本中测量儿童SES是困难的，因为存在回忆偏差。父母教育和儿童经验之间的关系可能也已经不同，比如今天80岁的人在儿童时期的情况可能与今天6岁的儿童的情况不同，使得在成人中回溯报告SES难以映射到当前的发展研究中。此外，低SES人群可能在老化研究中代表性不足，这归因于较低的预期寿命和其他疾病和健康问题的高发病率，这些因素会将这些人群排除在健康老化的研究之外。理想的情况是，未来的研究将跟踪个体从出生到老年的过程，尽管这在动物模型中可能更可行（例如，参见参考文献199）。

虽然纵向观察研究是有用的，但需要进行干预研究直接测试儿童的早期经历是否导致大脑发育的速度变慢或加快。未来的工作应测试在人类中认知丰富是否导致大脑发育速度的改变，以及丰富的时间是否影响这些效果。虽然我们不能评估为儿童创造早期压力经历的影响，但我们可以从自然发生的压力源的影响中学习。严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）作为全球公共卫生危机的出现，导致了一个未预见到的自然实验，即压力源的时间（也就是儿童发生时的年龄）和压力源的严重程度如何影响儿童成熟的速度。然而，压力的影响是非随机的，因为这场危机对低收入社区和来自少数种族或民族群体以及其他边缘化人群的影响不成比例。跟踪经历这段时期的儿童的大脑发育，将揭示压力时机对成熟速度的重要性。

通过研究教育干预，可以调查认知丰富的因果效应。教育对儿童的发展具有广泛的益处，可以提高认知能力，并在整个生命周期中改善健康和福祉。教育的类型和时间可能会影响大脑的可塑性。死记硬背的练习可能会加速涉及的大脑系统的成熟，这对于练习的任务（例如，阅读和写作）是有益的，但可能会妨碍学习新任务的能力。相反，丰富和多样的经历能够吸引儿童的注意力，增强他们的动机，提高乙酰胆碱和多巴胺的水平，可能会减慢大脑成熟的速度。我们的模型还预测，相较于儿童后期的教育经历，儿童早期的教育经历会更大程度地影响大脑发展和可塑性，通过改变成熟的轨迹。早期干预的有效性证据，如来自Abecedarian项目和Perry幼儿园计划的证据，基本上与这个假设一致；然而，直接比较不同年龄的相同课程是很少见的，因此，改变这种干预的时间对神经结果的影响还不为人知。确定教育策略对大脑成熟速度的影响是未来研究的重要领域。

总的来说，神经科学、心理学和医学的不同证据都与这样一个模型一致：早期环境不仅影响人类大脑发展的结果，也影响其进程。我们提出，高压力和低认知丰富度会加速皮质厚度和表面积的发展变化，并改变发展过程中功能网络分离的轨迹和幅度。我们认为，大脑发展速度的变化也会影响发展过程中的可塑性。我们的工作为研究儿童时期经历与生命过程中大脑变化之间的联系提供了一个生成性的理论框架，并强调了阐明早期发展变化引发后期生活结果差异的紧迫需要。如果我们能开发新的筛查工具来检测加速的发展，我们将更好地能够早期实施教育和其他干预措施，预防早期成熟对心理和身体健康的连锁后果。