Science | 囊性纤维化药物对肠道微生物和肠道炎症的影响

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CFTR调节Ivacaftor对肠道微生物和肠道炎症的影响


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文献导读

囊性纤维化 (Cystic fibrosis, CF) 是一种可明显缩短患者寿命的遗传性疾病。导致短寿的原因主要是因为该病患者体内的肺、小肠、胰腺导管、汗腺以及生殖腺上皮细胞的一种氯离子通道——囊性纤维化跨膜传导调节因子 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) 异常所致。目前已发现的在CFTR合成及功能的各个环节起到干扰作用的致病性突变已超过1 500种。 最常见的临床表示包括胰腺功能障碍导致的营养吸收不良,以及因黏液潴留、感染、炎症的恶性循环导致的一系列肺部疾病—BMJ Bestpractice

文献信息

  • 英文标题:Impact of CFTR modulation with Ivacaftor on Gut Microbiota and Intestinal Inflammation
  • 中文标题:CFTR调节Ivacaftor对肠道微生物和肠道炎症的影响
  • 作者信息:Chee Y.Ooi (第一作者兼通信作者),专业领域:gastrointestinal, pancreatic, nutritional and liver conditions
  • 影响因子:4.122 PMID:30546102 期刊年卷:Sci Rep 2018 Dec 13;8(1)
  • DOI:10.1038/s41598-018-36364-6

文献摘要

囊性纤维化(CF)是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因的突变引起的。除了与气道疾病有关之外,CF还与肠道炎症和生态失调有关。 Ivacaftor是一种CFTR增效剂,可改善肺部和营养状况,但其对肠道微生物组和炎症的影响尚不清楚。因此,我们评估了16个CF个体(8个儿童和8个成人)肠道微生物群组(16S rRNA变量3基因区域)和炎症标记物(钙卫蛋白和M2-丙酮酸激酶[M2-PK])ivacaftor之前和之后的变化(中位数6.1个月)。 ivacaftor后粪便钙卫蛋白显著降低(中位[IQR]:154.4 [102.1-284.2]对87.5 [19.5-190.2] mg / kg,P = 0.03)。使用ivacaftor的Akkermansia显著增加。 Akkermansia丰度增加与正常大便M2-PK浓度相关,肠杆菌科丰度下降与大便钙卫蛋白浓度降低相关。总之,在携带至少一个门控CFTR突变的CF个体中,肠道微生物组的变化和肠道炎症的减少与Ivacaftor治疗相关。因此,CFTR修饰疗法可以充分改善CF肠道的异常环境,从而建立更健康的微生物组来减少肠道炎症。

文献背景

囊性纤维化(CF)是一种缩短寿命的常染色体隐性遗传疾病,与编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白1的基因突变有关。由于其拥有阴离子选择性离子通道(主要是氯离子和碳酸氢根)的功能,因此CFTR蛋白在上皮液分泌和腔内水合中起重要作用。CFTR缺陷导致气道和肠上皮细胞顶端黏液积聚和堵塞,黏液浓缩缓慢至透明。 从微生物的角度来看,这种腔环境的改变为条件致病菌的定植提供了理想的条件。继发于微生物定植,感染和破坏性炎症反应的进行性肺衰竭是CF肺病的标志。同样,与健康对照相比,胃肠道受到CF患者微生物组多样性和组成的显著变化的影响。反过来,这可能会对宿主产生进一步的影响,因为肠道微生物组在宿主免疫学和代谢能力中发挥重要作用。因此推测CF肠道微生物组的变化有助于肠道炎症,胃肠道恶性肿瘤,肝硬化以及CF中的气道定植的发展。关于肠道炎症,与健康对照相比,先前已报道CF患者中大便钙卫蛋白和M2-PK均升高。
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表1

随着针对CFTR蛋白基本缺陷的个性化小分子疗法的出现,CF的治疗进入了一个激动人心的时代。Ivacaftor是一种CFTR增强剂,用于携带门脉突变(如G551D)的CF患者,它已显示出令人印象深刻的肺预后,包括减少肺恶化和改善肺功能。据报道,在胃肠道中,ivacaftor可改善CF23,24中小肠隐窝内的小肠pH异常和组织病理学变化。此外,ivacaftor与体重增加相关,据推测这与胃肠生理改善有关,而不仅仅与改善肺功能有关。然而,这些疗法作为改善CF肠道生理的生物学标志物,对肠道微生物组和肠道炎症的影响尚不清楚。
我们假设在携带至少一个门控CFTR突变的CF患者中开始ivacaftor治疗后胃肠生理学的改善与肠道微生物组和炎症的变化相关。在这项研究中,我们验证了肠道微生物群组和肠道炎症(使用两种炎症生物标志物 - 钙卫蛋白和M2-丙酮酸激酶[M2-PK])在儿童和成人CF ivacaftor开始之前和之后。作为次要目标,我们评估了微生物谱与肠道炎症标志物钙卫蛋白和M2-PK之间的关系。

结果分析

临床特征
儿童患者在静脉推拿治疗期间,从基线到重复粪便采集时的体重z分数增加。儿科人群的身高z分数无显著变化
在成人患者中,ivacaftor开始后体重指数显著增加。此外,这些患者的体重显著增加。
在ivacaftor上,从基线到重复粪便采集的时间,预测的1秒钟用力呼气量(FEV1pp)显著升高。开始静脉注射治疗后,汗液氯化物浓度显著降低。
粪便calprotectin和M2-PK
ivacaftor开始后粪便钙卫蛋白水平显著降低(图1A)。 相反,治疗开始前后粪便M2-PK水平无显着变化( 图1B)。

在这里插入图片描述图1
CFTR调节前后的细菌微生物组

使用16S rRNA变量3(v3)基因区扩增子对用ivacaftor处理之前和之后的粪便样品进行微生物组测序分析。 为了测试胃肠道微生物组的任何成员是否与改善的肠道健康相关,我们进行了微生物组成分析。 在治疗之后,肠杆菌科的一个可操作的分类单位(OTU)减少,而Akkermansia和Anaerostipes的两个OTU增加(图2A-C)。 在调整错误发生率后,发现开始治疗后仅Akkermansia显着增加(图2B)。

图 2A-C和图2B插入处图2

进行CFTR调节后或通过性别比较,粪便细菌微生物组在β-多样性和α-多样性方面没有显著差异(补充图S1)。 然而,它们在临床上具有统计学差异(R2 = 0.09945,P = 0.00148)(补充图S2)。

细菌微生物组 - 所有粪便样本的相关性分析
根据所有粪便样品的M2PK和钙卫蛋白的绝对阴性(正常)或阳性(异常)粪便水平比较细菌相对丰度。 较高丰度的Akkermansia与粪便M2-PK水平呈负相关(M2-PK <9.1U / ml)(图2E)。 肠杆菌科和厌氧菌的相对丰度与M2-PK水平之间没有关联(图2D,F)。 相对细菌丰度与钙卫蛋白阴性或阳性水平之间也没有关联(图2G-I)。 然而,在线性回归分析中,粪便钙卫蛋白水平与肠杆菌科之间存在显著相关性; 肠杆菌科细菌的相对丰度下降与粪便钙卫蛋白水平降低有关(图3A)。 粪便钙卫蛋白水平与Akkermansia和Anaerostipes之间没有关联(图3B,C)。

图GREDA图3

讨论

据所知,这是第一次证明用ivacaftor治疗可改善CF(携带至少一个门控CFTR突变的)个体的肠道炎症的研究。在这项前瞻性观察研究中,作者还发现粪便钙卫蛋白水平与肠杆菌科丰度之间存在显著相关性,而ivacaftor治疗与Akkermansia相对丰度的增加有关。
许多先前研究已报道CF患者带有肠道炎症,特别是与健康对照相比,CF患者的粪便钙卫蛋白和M2-PK水平显著升高。 CF中肠道炎症的潜在发病机制尚不清楚,但推测与肠道环境中的物理化学变化有关,这主要是由于CFTR的功能障碍,这可能反过来有利于肠道微生物群组的改变。在这项观察性研究中,ivacaftor疗法导致大便钙卫蛋白的减少,这表明在恢复肠道因素后CF患者的肠道炎症可能得到改善或可逆。
随着存活到成年期的CF患者的大量增加,被诊断患有胃肠道恶性肿瘤的患者数量也随之增加。潜在的致病机制尚不清楚,但CF中的慢性胃肠道炎症在儿童早期就已经开始,并且已被证明其可促进肿瘤发生。
在用ivacaftor处理后,作者已证明肠杆菌科的丰度降低的弱效应。作者推测,在错误的发生率调整后没有观察到统计学上显著的影响,因为肠杆菌科不仅包括我们熟悉的和完善的革兰氏阴性病原体,如大肠杆菌,还包括许多无害的共生体。然而,作者提出,由于队列中粪便钙卫蛋白水平与肠杆菌科细菌丰度之间存在正相关,因此在ivacaftor治疗后,肠杆菌科致病成员的丰度选择性降低(从而避免了非致病性共生体)。这一发现与先前的研究报告一致,该研究报告了粪便钙卫蛋白和大肠杆菌丰度之间的显著相关性。该观察结果进一步支持了肠道细菌微生物组改变与CF患者肠道炎症发展之间的密切联系。
在研究队列中,Akkermansia细菌属的成员在治疗期间显著增加。 Akkermansia是革兰氏阴性,粘蛋白降解细菌,存在于肠粘液层。由于其丰度与健康的肠粘膜之间的关联,因此人们对Akkermansia产生了兴趣。在以前的研究中,Akkermansia的丰度与肠道炎症状况呈负相关,如炎症性肠病,显微镜结肠炎和阑尾炎。虽然其保护机制尚未完全阐明,但据报道Akkermansia刺激宿主粘膜抗炎途径,能改善上皮屏障完整性。此外,Akkermansia增加RegIII的表达,RegIII是一种抗微生物肽,对肠道中的革兰氏阳性菌具有直接的杀菌活性作用。在研究中,作为肠道健康生物标志物的Akkermansia的丰度增加与粪便M2-PK42的正常水平显著相关。 ivacaftor治疗后CF中Akkermansia丰度增加的潜在机制尚不清楚,但作者推测这可能与改善CF肠粘液的特征有关。更具体地,由于改善肠粘蛋白的折叠和成熟,使用ivacaftor后改善的碳酸氢盐分泌可能已经为粘蛋白降解物如Akkermansia创造了更适合的环境。值得注意的是,使用ivacaftor进行CFTR调制后,整体β-多样性和α-多样性没有显著差异。这表明CF中肠道微生物组的改变也可能受非CFTR相关因素的影响,例如高热量“CF饮食”。虽然CF饮食能延长寿命是无可辩驳的,但最近的一项研究报告说,许多CF患者通过增加高能量和饱和脂肪的“垃圾食品”来实现其饮食目标。根据研究队列中的地理位置,细菌谱的差异支持这样的理论:“环境”因素,例如CF护理的变化,以及澳大利亚和加拿大之间饮食和对饮食的态度的潜在变化,影响CF肠道微生物组。

不足之处

尽管采用多中心方法并且延长的中位随访时间为6个月,但样本量相对较小。这限制了该研究的进展,因此限制了我们对进一步临床元数据进行更广泛分析。未来的验证研究需要基于更大的队列和多次采样以及更长时期的膳食数据。作者也无法从目前的分析中确定是否存在任何直接的相互作用机制。为了获得这样的机制见解,未来的工作将需要在体外​​CF模型中进行实验,以评估宿主(遗传,免疫和粘膜)因子与微生物群组之间的相互作用。

总之,ivacaftor疗法对携带至少一个门控CFTR突变的CF患者的肠道微生物组产生积极影响以及改善肠道炎症。

参考文献

[1]点击查看原文献

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