【论文阅读】Co-clustering of single-cell RNA-seq data based on weighted non-negative matrix tri-factoriza

---

摘要

单细胞RNA测序（scRNA-seq）能够以单细胞分辨率精确识别组织中包含的细胞类型。然而，利用scRNA-seq数据识别不平衡细胞类型的研究仍然具有挑战性。本文提出了一种名为scCO2的方法，该方法基于加权非负矩阵三分解（NMTF），结合基于K-means的共识聚类，用于scRNA-seq数据的协同聚类。与几种流行方法在六个已知细胞类型的真实scRNA-seq数据集上的对比结果显示，scCO2在细胞聚类性能上可以达到与现有方法相当或更优的效果。

通过对一个人类胰腺真实scRNA-seq数据集的案例研究，scCO2在基因聚类与细胞聚类之间能够获得良好的对应关系。此外，scCO2还展现出了识别稀有细胞类型的能力。进一步地，通过将基因聚类得到的基因集合与已知标志基因进行比较，我们验证了scCO2具有发现更多潜在细胞类型特异性基因的潜力，同时，scCO2学习得到的基因权重也可以作为基因重要性的指标。

引言

复杂的生物组织具有异质性。肿瘤微环境（主要由癌细胞、基质细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞等组成）就是复杂组织系统的典型代表。单细胞RNA测序（scRNA-seq）的出现，使得可以在组织中对单个细胞的基因表达水平进行测量，从而有效识别组织中的细胞类型。与之对应，各类无监督聚类方法迅速发展，以从scRNA-seq数据中识别细胞群体。然而，由于scRNA-seq数据具有稀疏性、高维性和高噪声特性，准确识别复杂组织中的细胞类型仍然是一个挑战。尤其是在细胞类型分布不均衡时，稀有细胞类型的检测尤为困难。然而，这些稀有细胞类型在生物体发育和疾病进展中发挥着关键作用。因此，同时准确识别scRNA-seq数据中的常见和稀有细胞类型，是一个亟需解决的问题。

目前，常用的无监督细胞类型识别方法主要包括以下几类：基于K-means的方法、基于层次聚类的方法、基于密度的方法，以及基于社区检测的方法。同时，由于scRNA-seq数据在测序过程中普遍存在掉零（dropout）事件和批次效应（batch effect），使得数据噪声较高。虽然基本的聚类方法（如K-means或层次聚类）可以直接用于scRNA-seq数据的聚类，但为了缓解高噪声问题，已经发展出了大量针对scRNA-seq数据设计的改进方法。例如，CIDR方法首先对基因表达矩阵中的零值进行填补，以缓解数据的稀疏性，随后执行主成分分析（PCA）和层次聚类；SC3则是一种广泛应用于scRNA-seq数据的共识聚类方法；而sigDGCNb则是结合深度图卷积网络（GCN）与自监督机制的一种新兴深度学习方法。

此外，大多数现有聚类方法在识别常见细胞类型方面表现较好，而对稀有细胞类型的识别能力较弱。为此，一些专门针对稀有细胞类型识别的聚类方法被提出。例如，GiniClust通过基于Gini系数筛选稀有细胞类型的差异表达基因，并结合噪声DBSCAN模型