在单细胞分辨率下预测细胞对新型药物扰动的反应

最新推荐文章于 2025-05-28 11:02:20 发布

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分类专栏：单细胞多组学分析文章标签：人工智能数据挖掘

本文链接：https://blog.csdn.net/qq_40943760/article/details/138314440

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scRNA-seq能够在单个细胞分辨率下研究细胞异质性对扰动的响应。然而，由于技术限制，扩大高通量筛选（HTSs，highthroughput screens）来测量许多药物的细胞反应仍然是一个挑战。因此，目前依然需要借助常规的bulk-RNA传递信息。chemCPA是一种新的编码器-解码器结构，用于研究未知药物的扰动效应。作者将该模型与迁移学习的架构相结合，演示了如何在现有的bulkRNA-HTS数据集上进行训练可以提高泛化性能。更好的泛化减少了对单细胞分辨率的昂贵需求，最终加速药物发现。

来自：Predicting Cellular Responses to Novel Drug Perturbations at a Single-Cell Resolution

背景概述

单细胞测序允许同时分析数百万个细胞，增加了探索细胞异质性的分辨率。利用scRNA-seq和高通量筛选(HTSs)，人们现在可以在细胞分辨率上研究不同扰动（即药物剂量组合，drug-dosage combinations）对转录组的影响。与传统的HTs不同，scRNAseq HTs可以识别基因表达和细胞异质性的细微变化，这是制药和药物发现的基石。

因此，需要计算方法来解决现有实验方法的有限探索能力，并发现有希望的候选药物。合适的方法应该预测对未知组合扰动的反应。就医学影响而言，对未知扰动的预测可能是最理想的。同时，它要求模型在多个不同的细胞环境中正确捕获复杂的化学相互作用。这种泛化能力还不能仅从单细胞HTs中学习，因为它们被认为不能覆盖所需的化学相互作用的广度。在这项工作中，作者利用跨数据集的信息来缓解这个问题。

化学组合扰动自编码器

考虑一个数据集 $D=\left\{(x_{i},y_{i})\right\}_{i=1}^{N}=\left\{(x_{i},(d_{i},s_{i},c_{i}))\right\}_{i=1}^{N}$ 其中 $x_{i}\in R^{n}$ 描述了 $n$ 维基因表达， $y_{i}$ 是属性集。对于scRNA-seq扰动数据，我们通常考虑药物和剂量属性（drug and dosage attributes）， $d_{i}\in$ {drugs in $D$ }， $s_{i}\in R$ 。细胞 $i$ 的细胞系记为 $c_{i}$ 。注意，这组属性依赖于可用数据，并且可以扩展为协变量，如患者或物种。

预测反事实组合的一种可能方法是将细胞的基因表达 $x_i$ 从其属性 $y_i$ 不变地编码为latent $z_i$ ，称为basal state。 $z_{i}$ 可以与属性 $z_{d_{i}}$ 和 $z_{c_{i}}$ 组合，编码任意属性组合 $y_{i}'\neq y_{i}$ ，并解码回对应这组新选择属性的基因表达状态 $\widehat{x}_{i}$ 。

为此，作者将化学组合扰动自编码器chemCPA分为三个部分：1.基因表达编码器和解码器，2.属性嵌入器，3.对抗性分类器，参见图1的说明。

fig1

图1：chemCPA架构，模型包含3部分：1.基因表达编码器和解码器，2.属性嵌入器，3.对抗性分类器。分子编码器 $G$ 可以是任意的graph-based和language-based模型，前提是生成固定长度的embedding $h_{drugs}$ 。MLPs $S$ 和 $M$ 被训练用于映射embedding到扰动latent space。这里， $z_{d_{i}}$ 被添加到basal state和协变量embedding $z_{c_{i}}$ 中。在这项工作中，后者对应于细胞系。basal state $z_{i}=E_{\theta}(x_{i})$