新型医疗器械开发与监管

9 案例研究：新型医疗器械的成功开发与批准

9.1 引言

在本章中，通过案例研究，我们将进一步说明如何在获得相关监管机构批准的情况下成功将医疗器械推向市场，如何预见潜在的问题和困难，并进一步了解制造商、研究者和监管机构等利益相关方的作用。

监管机构通过强制性注册系统和多种执法工具在保护公共卫生方面发挥着关键作用，同时也在推动新型设备的开发以改善公共医疗保健状况方面发挥着重要作用。为了帮助制造商和其他利益相关方理解和便捷地遵循法规，美国食品药品监督管理局（USFDA）率先广泛使用指南文件，向利益相关方传达监管机构对各类议题的最新观点，尽管这些指南文件可能包含非约束性建议。目前，其他国家的监管机构也逐渐发布各自的指导文件，以促进本地合规程序。

学习曲线出现在美国食品药品监督管理局对医疗器械监管的约70年历史中。真实案例研究对所有利益相关方都非常重要。1994年[202], FDA CDRH（器械与放射健康中心）要求卫生与公共服务部（DHHS）监察长办公室（OIG）在考虑可能修订法规之前，生成有关研究性器械豁免（IDE）案例的可靠数据。出于教育目的，FDA CDRH于2011年启动了创新计划，以帮助加快并降低创新型医疗器械的开发和监管评估成本。该创新计划建立了医疗器械技术创新合作计划（MD-TIP），该计划开发了国家医疗器械课程（NMDC）[203]。国家医疗器械课程（NMDC）提供了经FDA认可的核心知识，涵盖如何设计、测试和临床评估设备，识别不良事件（AE）和器械故障的根本原因，开发迭代器械设计以及应对监管流程。他们基于真实世界医疗器械场景设计了一系列虚构案例研究，课程格式类似于哈佛商业评论案例研究，并与多所大学合作。案例研究材料于2014年6月和10月上传至NMDC网站，免费向任何人开放使用[204]。国家医疗器械课程（NMDC）的目标受众是那些在医疗器械行业几乎没有或完全没有经验的学生。对于任何初学者来说，都非常容易熟悉医疗器械。

通过研究国家医学设备合作组织（NMDC）的医疗器械在美国的监管路径。

然而，这些案例研究是从监管视角得出的，缺乏来自生产商及其他利益相关方的全面考量。实际案例要复杂得多。因此，美国食品药品监督管理局（USFDA）鼓励消费者和医疗专业人员在使用设备期间报告问题，以便USFDA能够在国家数据库中积累实际产品的相关信息，并在必要时针对实际案例采取相应措施[205]。在接下来的部分中，我们将简要描述这些NMDC案例，然后重点讨论与注册、临床试验、纳米技术和软件安全问题相关的其他实际案例。

9.2 审批流程

在此，我们仍以美国食品药品监督管理局（USFDA）为例，来回顾医疗器械的批准流程。根据确保各类设备安全有效所需的管控程度，医疗器械分为三类[206]。确定设备类别是申请设备批准的第一步。

• I类 ——此类设备对使用者造成伤害的潜在风险最小，且设计简单——47%的医疗器械属于此类，其中95%免于监管流程。
• II类 ——43%的设备被归类为II类器械。
• III类 ——这些设备通常用于维持或支持生命、属于植入物，或具有引发疾病或伤害的潜在风险。该类别包含10%的医疗器械。

豁免：

如果某设备属于豁免的I类器械通用类别，则在美国上市销售该设备前无需提交上市前通知（PMN）申请及其他FDA批准。但是，制造商需要向FDA注册其企业并列名其通用产品。

对于II类和III类器械，510(k)（PMN）和上市前批准（PMA）是获得美国食品药品监督管理局（USFDA）批准的两条途径。根据510(k)，制造商在美国上市销售医疗器械之前，必须向美国食品药品监督管理局证明该设备与已上市的设备实质等同（SE）（即安全有效）（如第4章所述）。如果美国食品药品监督管理局认定该设备“实质等同”，则制造商可以上市销售该设备。只有少数510(k)需要临床数据来支持美国食品药品监督管理局的上市批准。美国食品药品监督管理局监管医疗器械的一个主要保障措施是，要求制造商如果希望上市销售含有新材料或在设计上不同于已上市产品的任何新产品，必须向美国食品药品监督管理局提交PMA申请。PMA提交必须提供从人体临床试验中收集的有效科学证据，以证明该设备对其预期用途是安全有效的。

如何为医疗器械获取临床证据？

应从美国食品药品监督管理局（USFDA）获得研究性器械豁免（IDE）批准。IDE允许在临床研究中使用试验用器械，以收集支持上市前批准（PMA）所需的安全性和有效性数据。

申请，以及在某些罕见情况下的510(k)提交。研究性器械豁免（IDE）限制试验用器械仅分发至研究性器械豁免申请中确定的试验点。除了美国食品药品监督管理局（USFDA）的要求外，在医院或其他开展临床研究的机构进行的设备临床研究还受到机构审查委员会（IRB）的监控。机构审查委员会（IRB）由医学专家和非专业人士组成。

在向美国食品药品监督管理局（USFDA）提交申请之前，必须先获得机构审查委员会（IRB）对临床研究的批准。机构审查委员会（IRB）审查的目的是确保患者入选标准符合伦理原则，并且具备充分的知情同意信息以明确患者面临的风险。机构审查委员会（IRB）作为FDA的代理，负责监督参与临床研究的人类受试者的保护工作。在大多数情况下，临床研究（和/或设备）的初始风险判定由机构审查委员会（IRB）作出。

机构审查委员会（IRB）决定某一设备/临床研究属于重大风险还是非重大风险。美国食品药品监督管理局（USFDA）可以推翻机构审查委员会（IRB）作出的任何风险判定。如果机构审查委员会（IRB）判定该设备具有重大风险，则申请人必须向美国食品药品监督管理局（USFDA）提交研究性器械豁免申请。在美国食品药品监督管理局（USFDA）批准该申请之前，申请人不得招募患者进入临床研究。如果机构审查委员会（IRB）判定该设备为非重大风险，则申请人可在不向FDA提交研究性器械豁免申请的情况下招募患者。在研究性器械豁免法规下，该临床研究将由机构审查委员会（IRB）持续监控[206]。

案例1至4中的NMDC 表9.1[204]涵盖了上述一般流程以及与在美国上市前从USFDA获得设备批准相关的大多数关键主题。案例1介绍了其余案例的基本概念，提供了分类、510(k)、PMA、费用和数据库的概念。案例2介绍了与医疗器械相关的ISO 14971标准，强调了安全保证和风险管理框架。为了获得PMA，案例3引入了IDE，并涉及了GMP、GLP、GCP等质量体系法规。案例4提供了一个关于510(k)申请中特别豁免（SE）的良好实践处理方案。此外，案例5中还阐述了人道主义器械豁免（HDE）[196]以表明在医疗器械开发中已将罕见疾病纳入考虑范围（表9.1）。如果上市销售区域在美国境外，制造商应查阅第2章中列出的当地法规要求第2章，以确认其是否接受FDA批准，或是否需要额外的申报途径。

9.3 经验教训

9.3.1 医疗器械的临床研究

关于临床调查的行业实例，基于一些真实案例场景的总结见表9.2[168]。这些实例主要分为三类：临床调查需求；相关通知；以及监控相关。在欧洲获得医疗器械调查批准的国家差异是许多公司面临的主要问题，特别是海外公司（美国、亚洲等）。需要或期望使用本地语言，因为它有助于伦理委员会与

类别	Case	描述	经验教训
需求 研究临床 通知 相关	用于反流食管-胃肠道 用于植入物的药物-器械组合产品 确保所有协议到位 维护一项证据 轨迹 程序批准	一家美国公司开发了该设备。在完成台架测试和少量人体植入后，公司决定启动一项在美国的中心开展的随机临床试验随机临床试验，在美国的中心以及欧盟，因为没有安全性和有效性证明与任何同类器械。获得CE标志批准后，它启动了1年和2年随访研究。一家美国公司希望获得欧盟标志批准组合产品在植入物获得批准作为一种药品。公司假设基于文献回顾的临床评估对文献的审查将文献将是足够。然而,全面的临床调查被要求用于进行.一家美国公司设立了在五个欧盟国家进行的多中心试验大多数中心不需要CA批准但有一个中心需要然而,一个中心需要获得CA批准之前在60天内完成研究。60天加州批准期间也可以误导性的，在60天内或因其他原因停滞60天。伦理委员会意见不一致某些特定程序，需要修改并申请放射学意见专家	临床数据是足以获得CE标志在批准。前后，设备的安全性和有效性应被持续监控。 III类器械以及组合产品应予以考虑仔细地。 该组合产品的功能将不同于其单独组分。 切勿假设所有欧盟试验点具有相似的要求；必须遵守当地要求；met. 获得的重要性文件的证据递送并持续检查决策过程。 所列的任何程序CIP将需要伦理审批委员会（或称机构审查委员会）批准

继续

类别	Case	描述	经验教训
监测 相关	国家差异的 标准型操作程序(SOP) 采样 不良事件（AE）	一家外国公司未知英国有中央预约服务以引导公司前往最近的伦理委员会.法国规定了日期在以下情况下发布的保护全国咨询的委员会.护士未遵循伤口护理规程和应用了主题抗菌剂凝胶，这抵消了所有受试者的最终结果site.中期访视时，一个监控员选择了相同的患者，然后错过了患者植入了该错误的设备. 患者记录中的AD，未在其他地方注明病例报告表。	检查当地要求仔细地。 培训的重要性 和监测。 差异性采样在每次访视并应与源日期匹配。 无论不良事件是否频繁发生与否，应在病例报告表上的记录。	检查当地要求仔细地。 培训的重要性 和监测。 差异性采样在每次访视并应与源日期匹配。 无论不良事件是否频繁发生与否，应在病例报告表上的记录。

其国家主管当局（CA）。研究器械的标签应标注在包装和使用说明书（IFU）上，并且根据各地不同的地方法规要求，需以不同语言呈现。知情同意书也应为本地研究机构准备不同语言版本，以便患者能够以其母语理解内容。然而应注意，用于向潜在受试者宣传临床调查的任何多语言材料，在使用前必须经过伦理委员会（EC）批准。

在操作难度方面，多中心试验比单中心试验更复杂。然而，为了节省时间和成本，并在规定的时间范围内获得足够的受试者，制造商通常首选多中心试验。在GCP（药物临床试验质量管理规范）成为IDE临床试验的强制要求之前，1995年对四个多中心试验案例的审计发现，在器械追踪、机构审查委员会监督和知情同意方面存在若干重大问题，如表9.3[202]所示。医疗行业的整体环境促使未经批准的医疗器械的分发和使用超出了临床方案设计的范围。医院面临获取最新设备的压力，以与其他医院竞争。医生也希望保持自身的竞争力

	设备A	设备B	设备C	设备D
描述 问题1：设备跟踪 问题2：IRB监督 问题3：知情同意	假设体备与一个化学涂层的至促进骨增长 √ 超出 设备数量多于批准方案。 √ 机构审查委员会批准50–75的限额植入物，哪家医院记表录明远超过了该限制。	促进骨科设备生长的与骨量两骨之间。 √ 缺乏问责，无记录，来自医院和临床研究者。 √ 机构审查委员会未遵循更新以下变更知情同意文件；一个研究者未通知机构审查委员会他的转移到其他城市，10个中有3个机构审查委员会认定该研究为非重大风险。 √ 获得知情手术后手术完成；不完整文件；阅读困难知情同意文件.	眼科的 用于眼科手术的设备眼科手术。 √ 缺乏最多责额外100台设备。 √ √ 困难阅读知情同意文件；不完整文件.	一种使用的设备用于治疗尿路梗阻的设备。 √ 该设备由编号 研究者报告给机构审查委员会的是与…不同生产记录.	一种使用的设备用于治疗尿路梗阻的设备。 √ 该设备由编号 研究者报告给机构审查委员会的是与…不同生产记录.

a表9.3，由新加坡国立大学的西拉姆·拉马克里希纳、田玲玲、王雪伦和张伟荣以及南洋理工大学的廖素贞编制，汇总了美国卫生与公共服务部监察长办公室于1995年4月发布的报告《研究用器械：四个案例研究》附录A的内容。

案例研究 195

在检查申办者、临床研究者和机构审查委员会时，进行监测、文件记录和沟通。

2013年，针对医疗器械的常见问题，伦理委员会（IRB）的缺陷主要在于缺乏正确的重大风险/非重大风险判定（SR/NSR）。根据BIMO检查的结果，美国食品药品监督管理局（USFDA）可采取多种审查决定以及行政和法律措施。

主要措施包括：未具名信；警告信；缺陷信；机构审查委员会对新研究或受试者的限制；数据拒绝；申请诚信政策行动；申请撤回；临床研究者资格取消；民事罚款；扣押/没收；禁令；刑事起诉；以及同意协议/法院令[207]。这些措施大多也普遍适用于《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）及其他法规的违规行为，以及临床试验中的违规情况。

9.3.2 纳米技术相关设备

纳米技术专家已通过创造具有潜在临床意义的生物材料和纳米结构参与到再生医学中。这些纳米设备在体外显示出良好的结果in vitro，其中一些已在动物模型中成功进行了体内测试in vivo。一些与皮肤、骨、软骨和神经相关的成功设备目前正在进行临床试验，如表9.4[208]所示，部分研究产生的数据非常令人鼓舞。然而，纳米设备的安全性尚未完全明确，仍需开展更多临床研究，以将纳米技术设备转化为临床应用。尽管如此，这些纳米技术进展在实验室与医学应用之间仍存在较大差距。同时，纳米技术也对监管机构的充分性和适用性提出了问题[209–212]。迄今为止，关注重点主要集中在与工程纳米颗粒相关的职业健康问题上。在针对包括医疗器械在内的纳米产品的监督体系改进方面，进展较为缓慢[212]。

美国食品药品监督管理局（USFDA）代理局长于2006年成立了纳米技术工作组，以帮助评估上述关于监管机构的问题，同时考虑纳米技术当前的科学发展状况。该工作组在2007年的报告中向局长提出了初步发现和建议[210]。

对监管机构的建议包括：（1）评估现有测试方法在评估使用纳米级材料的产品的安全性、有效性和质量方面的充分性；（2）推动并参与纳米级材料表征方法和标准的制定；以及（3）推动并参与建立纳米级颗粒在体外和体内行为的模型[210]。因此，如果在II类器械中使用纳米级材料被视为采用了不同的基础科学技术，则制造商必须提交510(k)申请。III类PMA器械需接受上市前生产检查，并须提交定期报告。任何可能影响安全或有效性的PMA器械及其生产工艺的修改，均须通过提交PMA补充申请获得美国食品药品监督管理局的批准。建议发布一项指南，说明以下情况：对于原本免于提交510(k)的I类或II类器械的申办者，

临床试验 gov 标识符	临床试验名称	纳米技术	组织	阶段状态/
NCTO1539980 NCT01108263 NCT00317629 NCT00729716 NCT01183637 NCT01218945 NCT01435434 NCT00948025 NCT01573650	Silk的临床研究 丝胶蛋白伤口敷料 用于中厚皮皮肤 移植物供区 治疗 使用 INTEGRATM 流动性伤口基质 治疗糖尿病足 溃疡 可控一氧化氮‐ 释放贴片 vs. 葡糖酸锑钠 在治疗中 皮肤利什曼病 比较 BioCartTMk与 微骨折用于 软骨治疗 股骨缺损 髁 无细胞评估 骨软骨移植物用于 软骨损伤试点 试验（EAGLE试点） 骨发育 使用脂肪的移植物 衍生干细胞和 不同支架 单核苷酸 自体干细胞 和脱矿骨 基质在治疗中的应用 骨不连/延迟愈合 骨折 一项比较性上市后 研究 市售的 周围神经缺损 修复选项 （变更） 外周神经重建优化 ：一项 非劣效性试验	设备：丝胶蛋白 支架 INTEGRATM 可流动基质（胶原蛋白） 静电纺丝‐ 受控的一氧化氮 释放 贴片 BioCartTMk 支架 可生物降解的 支架 骨支架 Ignite®ICS 可注射的 支架 设备：空心 导管神经 导管 合成的或 生物合成的 设备：纤维蛋白 导管	Skin Skin Skin 软骨 骨/ 软骨 Bone Bone 神经 神经	12期期 4期 3期 2期 2期 招募 参与者 尚未 招募 进行中，非 招募状态 4期 尚未 开放申请 参与者

需要提交510(k)，因为纳米级材料的存在或数量会导致该设备超出适用法规一般条款中所述豁免范围的限制（参见21CFR}}862.9–892.9）；对于先前已获批准的设备，若其修改涉及使用或增加使用纳米级材料，申办者应提交新的510(k)；机构审查委员会、研究者和行业应就含有纳米级材料的试验用器械的SR/NSR决策向美国食品药品监督管理局寻求意见。总体而言，该报告得出结论认为，当时尚不需要为纳米技术建立新的监管框架或特殊法规，但该机构必须紧跟科学发展，以便在未来适当应用法规[210]。纳米生物技术监督的总体问题包括美国食品药品监督管理局监管的作用、前瞻性指南的需求、现行监管体系的充分性、分类问题，以及纳米产品是否属于需要加强审查的新化学实体或新型医疗器械等问题[209]。2014年6月24日，美国食品药品监督管理局发布了一份关于在包括医疗器械在内的受管产品中使用纳米技术的相关指南文件[213]。

国际上，已有一些类似的努力来推动报告制度，尽管针对纳米技术的专门监管仍然缺乏。2004年，应英国政府委托，英国皇家学会和英国皇家工程院建议考虑禁止在环境应用中使用游离（未固定于基质中）的制造纳米颗粒[214]。

有报告指出，加拿大即将成为首个就纳米材料的强制性报告和监测实施立法的国家[215]。澳大利亚政府正在考虑制定针对纳米技术的专门法规，此前莫纳什大学学者于2008年受托发布的一份报告指出，现有监管框架在应用于纳米技术时存在诸多漏洞[216]。在欧盟，2005年欧洲议会下属的欧洲经济和社会委员会发表意见，建议欧盟委员会制定识别纳米技术风险的方法，并提出欧洲指南 2008[217]。2014年7月，欧盟委员会（EC）下属的新兴和新识别健康风险科学委员会（SCENIHR）发布了关于医疗器械中所用纳米材料潜在健康影响评估指南的初步意见[218]。

纳米产品的多样性可能排除单一方法或框架的适用，而需要针对不同类型的产品采取不同的监管制度。此外，对纳米材料的风险评估可能十分困难。迄今为止，有关纳米技术的影响信息甚少，包括人类暴露的类型和途径、剂量‐反应关系、动力学和细胞相互作用、在环境中的归趋与迁移，以及材料特性与其毒性的相关性[212]。因此，制定对纳米技术的适当监管是一项挑战。表9.5列出了几项已通过美国FDA 510(k)批准的纳米设备示例。由于在清关和批准过程中并未要求此类披露，因此不太可能通过美国FDA的公开可访问数据库明确识别已批准的医疗器械纳米产品。因此，实际获批的纳米设备数量可能远超我们的认知。

批准的纳米设备示例)

k) Number: 583	ved Date: ch-2007	ved Date: ril-2007	val Duration: onth	Substantially equivalent to predicate device: Tetric Eco Ceram (K042819).
k) Number: 337	ved Date: cember-1999	ved Date: cember-2000	val Duration: ar	k) Number:
Substantially equivalent to predicate device: Pro Osteon 500R Resorbable Bone Void Filler (K980817)	Substantially equivalent to
Continued

roval date	Remarks
173	ived Date: ecember-2010 oved Date: bruary-2011 oval Duration: onths
predicate device: Orthovita’s Vitoss Bioactive Foam Pack Bone Graft Substitute (K0S1439, K083033) NovaBone Products, LCC’s NovaBone AR(K041613)	k) Number: 133
ived Date: ril-2003	oved Date: y-2003 oval Duration: onth
k) Number: 43S	ived Date: ay-2013 oved Date: tober-2013
Substantially equivalent to predicate device: ValleyLab LigaSure Vessel Sealing System(K981916)	Substantially equivalent to predicate device: LigaSure™ Curved Small Jaw (K113572) ENSEAL® Round Tip Tissue Sealing Devices(K072177)
200	医疗器械
oval Duration: onths	ENSEAL® G2 Tissue Sealers (K112033), etc.
k) Number: 348	ived Date: ugust-2006 oved Date: ptember-2006 oval Duration: onth
Substantially equivalent to predicate device: TiMesh® System (K974017, K923419)	案例研究 201

9.3.3 软件相关设备

软件以及由软件控制和管理的嵌入式系统在医疗器械行业中的重要性日益增加，因为医疗器械在医疗保健领域中的使用越来越普遍[219]。医疗软件的使用对患者、医务人员及周围环境 inherent 地带来了风险。软件的无形特性使得难以真正了解可能存在的风险，包括用户风险和技术风险。开发医疗软件的组织面临的一个挑战是为其产品识别出足够全面的风险。与软件相关的风险管理[220,221]应纳入初始设计计划中，因为医疗器械中的软件故障可能导致灾难性情况。然而，我们在与软件相关设备的风险管理方面仍处于初级阶段。林德霍尔姆等人[221]在2010年至2012年期间进行了一项为期两年的案例研究，研究对象为用于监测颅内压并计算脑血流的患者监控系统的软件和硬件。该案例研究中所采用的程序被详细描述，以便尽可能从中学习经验，且该程序有可能被应用于医疗器械开发组织或类似机构中。作者还强调了一个事实：研究人员或流程专家误解了一些医学术语，这将对所开展的风险分析造成重大问题。在风险规划过程中，应在实施之前进行风险分析，以避免不必要的误解。道等人建议采用统一建模语言模型作为基于软件的医疗器械（如计算机断层扫描（CT））形式化验证的基础[222]。

2009年发布的欧洲医疗器械指令（MDD）2007/47/EC最近一次修订对原始指令（93/42/EEC）做出了14项修订案，并于2010年3月21日生效。其中多项变更直接影响用于医疗保健的软件开发。与医疗器械软件开发相关的最重要变更是，独立软件现在被视为有源医疗器械，应按照最先进的医疗器械软件开发流程进行开发。麦克休等人指出了这些变更对开发公司的影响，并向公司推荐了特定的SPI模型，以符合最新的法规要求[223]。他们目前正在开发 Medi SPICE，为嵌入式和独立医疗器械软件开发的各个阶段提供指南。此外，Medi SPICE将提供一个获取所有医疗器械法规要求（FDA和欧盟指南以及相关标准，例如FDA 21 CFR 第820部分、93/42/EEC、ISO 14971、IEC 60601‐1‐4、IEC 62304、IEC 80002‐1和ISO 13485）的单一来源。Medi SPICE的开发工作正在进行中，但已通过轻量级软件过程评估方法Medi SPICE Adept在多家爱尔兰和澳大利亚组织中进行了试点[224,225]。

移动技术的广泛采用和使用正在开辟改善健康与医疗保健服务的新颖且创新的方式。移动应用程序（apps）可以帮助人们管理自身的健康与 wellness，促进健康生活，并在需要的时间和地点获取有用信息。这些工具的采用速度几乎与开发速度同步。移动医疗应用程序与其他

设备可能被分类为I类（一般控制）、II类（在一般控制基础上增加特殊控制）或III类（上市前批准）。美国食品药品监督管理局鼓励开发能够改善医疗保健并为消费者和医疗专业人员提供有价值健康信息的移动医疗应用程序[226]。2013年9月25日，美国食品药品监督管理局下属的生物制品评价与研究中心（CBER）发布了《移动医疗应用程序——针对行业和食品药品管理局工作人员的指南》，原因是美国食品药品监督管理局认识到移动应用程序实际和潜在功能的广泛性、移动应用程序创新的快速进展，以及这些应用程序对公共健康的潜在益处和风险[227]。

这说明了该机构对作为设备的移动医疗应用程序的监督，我们仅关注那些如果未能按预期工作可能对患者造成更大风险的应用程序，以及那些使智能手机或其他移动平台影响传统医疗器械功能或性能的应用程序。例如，一款新的移动放射学应用程序获得了FDA 510(k) clearance（上市前通知许可），可用于在iPhone和iPad上查看图像，并基于CT、磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描进行医学诊断[228]。血糖检测系统、监测型肺活量计、心电图仪以及许多其他移动应用程序已获得510(k) clearance（上市前通知许可）。

9.4 未来趋势

美国食品药品监督管理局（USFDA）通过允许小型企业缴纳较低费用来促进新型医疗器械的开发。小型企业被定义为在最近一个纳税年度的总收入或销售额不超过1亿美元的企业。此类企业的费用远低于标准费用[133]，而对于首次提交PMA且总收入或销售额不超过3000万美元（包括其所有关联公司的总收入或销售额）的小型企业，该费用甚至可能被完全免除。作为影响创新主体的外部因素，USFDA法规在医疗器械行业开放式创新过程中发挥了独特作用。

USFDA法规对医疗器械企业的创新活动产生重大影响，规范了医疗器械公司自行开展或委托进行的诸多活动，以确保在国内分销或出口至其他国家的医疗器械的安全性和有效性。由于直接和间接的监管成本，尤其是创新产品商业化阶段收入产生的延迟，USFDA法规在小型创新企业的经济成功中起着重要作用。据阿克兰特公司首席执行官威廉·法克托指出，在医疗器械行业，如果产品创新源于对法规的合规要求，创新者就需要在创新过程中纳入临床试验，这可能耗资数百万美元[229]。目前正呼吁加强对USFDA法规如何促进或阻碍医疗器械行业创新，特别是对小型企业创新影响的研究。由于医疗器械受到美国食品药品监督管理局（USFDA）监管，熟悉USFDA法规以获得产品PMA批准，对于确定创新产品能否实现商业化至关重要。

[229]。从阿克兰特的案例中得出的经验教训是，医疗器械初创企业的成功取决于公司能否有效管理知识流动以满足未被满足的需求，同时将其对美国食品药品监督管理局法规和第三方付款人报销政策的深入理解融入产品创新过程。

然而，根据2010年至2012年进行的一项关于510(k)的调查，小型公司的平均审评时间几乎是大型公司的两倍，与欧盟相比，美国的审评审批时间要长得多，因此更多美国本土公司（尤其是作为医疗器械主要创新者的小型企业）选择先在欧盟获得上市销售批准[230,231]。

同一项调查结果还表明，行业和美国食品药品监督管理局均有重大机会进一步改进510(k)流程及其实施的有效性。缺乏关于510(k)流程的公开科学证据仍是美国食品药品监督管理局的薄弱环节。然而，通过美国食品药品监督管理局的独特设备识别系统（UDIS）获取的有关医疗器械安全性和有效性的更优上市后数据，凸显了美国食品药品监督管理局的重要性[232,233]。UDIS具有显著潜力，可改善提供给医生的设备信息，并提升临床诊疗水平。通过类似方法，其他监管机构也能在当地新型医疗器械的发展中建立自身独特作用，同时维持设备的安全性和有效性，并加强上市后监督以保护公共卫生。因此，将有更多新型设备进入市场，更多医疗器械初创企业将加入医疗器械行业，推动公共医疗保健系统的快速发展（表9.6）。

公众对医疗器械不良事件及其风险的意识有助于安全使用，但这一点通常被专业人士忽视。不良事件数据库为研究人员提供了原始数据，使其能够进行统计学上可靠的分析，以确定不良事件的原因并提出解决方案。如果没有不良事件报告，卫生监管机构很可能不会采取行动，并认为现行法规已足够。另一种处理不良事件的方法是通过问卷开展调查，但这种方法准确性较低，甚至可能低估不良事件的发生情况。

应用类型	标准型	小型企业
上市前申请 上市前报告（用于再处理的一次性使用器械） 面板跟踪PMA补充 180天PMA补充 实时PMA补充 上市前通知 [510(k)] 30天通知 513(g)分类信息请求 III类器械定期报告的年度费用	250,895 250,895 188,171 37,634 17,563 5018 4014 3387 8781	62,724 62,724 47,043 9,409 4391 2509 2007 1694 2195	62,724 62,724 47,043 9,409 4391 2509 2007 1694 2195

204 医疗器械

频率。例如，Hours等人基于向医生发放的问卷，建立了有源植入式医疗设备（AIMD）与电磁场发射设备之间的干扰研究[234]如今，我们生活的环境中电磁场（EMF）的来源日益增多。EMF来源基本分为两类：电子安全系统（商店防盗门和机场安检门）以及医用电磁辐射设备（电刀、放射治疗、MRI扫描仪），还包括新型通信技术（笔记本电脑、Wi‐Fi、智能手机、平板电脑等）。他们发现，与EMF相关的AIMD事故频率较低（仅涉及法国潜在相关医生中的16%），但并非为零。主要涉及的专家是心脏病专家和泌尿科医生。

严重性相对较低：四分之三的事故仅引起短暂生理和/或症状性紊乱，影响轻微（不适或短暂症状）。然而，18%的事故需要治疗；涉及胰岛素泵、瓣膜和神经刺激器的事故引发的症状最为严重[234]。公众对移动通信的关注日益增加，存在较多争议。近年来多项研究分析了AIMD与新型通信技术之间的相互作用。尽管病例数量较少，但研究表明风险确实存在，并且随着来源增多且距离更近，事故将更加频繁。一项研究[235]重点关注医院内手机使用的影响，关于是否需要限制的问题正在被讨论，研究发现，尽管由于AIMD电磁兼容性的改善，事故率已有所下降，但仍存在手机影响医疗设备的情况。奥凯塔等人得出结论，目前的植入式心律转复除颤器或自动植入式心律转复除颤器型号似乎对欧洲TACS和GSM系统引起的电磁干扰具有良好的防护能力，但当手机靠近编程头时会干扰遥测功能[236]。同样，鉴于便携式音乐播放器的广泛使用，近期研究已考察其对AIMD特别是心脏植入物的影响，结果未发现对植入式自动除颤器或起搏器功能产生干扰或影响的证据。相反，萨克尔等人在2008年报告了iPods与起搏器之间发生多起干扰案例，并指出多媒体播放器与起搏器之间可能存在干扰风险[237]。提出了三种监测和预防AIMD故障的方法：

(1) 通过提高意识和/或对所有AIMD佩戴者以及相关卫生专业人员实施强制培训，开展风险管理教育。(2) 由患者协会提出；包括对机场安检人员进行培训，以及在医院、工业场所等地点张贴关于电磁场值的信息海报。(3) 鼓励AIMD制造商开发更具抗干扰能力的设计[234]。

当然，我们不能忽视移动通信在医疗保健方面的便利性及其他积极影响。拉维等人描述了一款在平板电脑上的专用心脏成像应用程序，并评估了该新型应用在血管造影和超声心动图数据集测量中的准确性和可重复性。他们发现，该

新开发的心脏病学iPad应用程序提供了以直观、清晰和专业的方式准确展示心脏手术的机会[238]。了解这些新型移动应用程序的实际风险将有助于公众遵循使用说明书及其他安全说明。