NATURE正刊研究：SARS-CoV-2 感染竟致大脑结构改变，即使轻症也难逃？

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NATURE正刊研究：SARS-CoV-2 感染竟致大脑结构改变，即使轻症也难逃？

在新冠疫情全球大流行的背景下，“长新冠” 的神经系统影响逐渐成为研究焦点 —— 从嗅觉丧失到认知下降，越来越多证据提示 SARS-CoV-2 可能对大脑产生长期影响。但此前多数研究聚焦重症患者，且缺乏感染前的基线脑影像，难以区分 “感染导致的改变” 与 “患者本身的基础差异”。

2022 年 4 月发表在《Nature》的一项重磅研究（Gwenaëlle Douaud 等）填补了这一空白：通过英国生物样本库（UK Biobank）的纵向脑影像数据，首次对比了感染者 “感染前 - 感染后” 的大脑变化，并与未感染者对照，为 SARS-CoV-2 的脑损伤效应提供了确凿证据。本文将从研究设计、核心技术到关键结果，为你拆解这篇里程碑式研究的精华。

一、研究背景：为何这篇研究至关重要？

此前关于新冠与大脑的研究存在三大局限：

聚焦重症：多数研究仅分析住院患者，无法反映占比更高的轻症 / 中症人群；
缺乏基线：多为感染后单次影像，难以排除 “患者本身已存在脑结构异常” 的干扰；
定性为主：以 CT/PET 发现的宏观异常（如白质高信号、低灌注）为主，缺乏定量的微观结构分析。
而本研究的核心优势在于：

纵向设计：利用 UK Biobank 中 785 名参与者的两次 MRI 影像（首次在感染前，第二次在感染后），直接观察感染导致的动态变化；
定量分析：通过 “影像衍生表型（IDP）” 量化脑结构（如灰质厚度）、微观结构（如扩散指标）的细微改变；
覆盖轻症：401 名感染者中仅 15 人住院，主要反映轻症感染的脑影响。

二、研究设计：关键信息一览

1. 研究对象与分组

总样本：785 人（年龄 51-81 岁），均完成两次 MRI 检查，间隔约 3 年；
感染组（401 人）：两次扫描间确诊 SARS-CoV-2（基于 GP 记录、医院数据、抗原检测或两次抗体阳性），确诊至第二次扫描平均间隔 141 天；
对照组（384 人）：两次扫描间无新冠感染记录，且与感染组匹配（年龄、性别、种族、扫描间隔）。

2. 核心目标

通过对比两组的 “纵向脑变化”，回答：

SARS-CoV-2 感染是否导致脑结构 / 微观结构改变？
改变是否集中在特定脑区（如嗅觉相关区域）？
脑改变是否与认知功能下降相关？

三、核心技术：影像模态与数据分析（放射科重点）

作为放射学专家，本研究的影像采集与定量分析流程是解读结果的关键，需重点关注以下技术细节：

1. 影像模态选择：多模态 MRI 全覆盖

研究采用 UK Biobank 标准化 3.0T MRI 协议，涵盖 5 类核心模态，针对性评估脑结构、微观结构与功能：

影像模态	核心用途
T1 加权 MRI	量化全脑体积、灰质厚度、皮层 - 白质对比度（如眶额皮层、海马旁回）
T2 FLAIR	识别炎症或组织损伤（如白质高信号）
susceptibility-weighted MRI（SWI）	评估铁含量与髓鞘完整性，衍生定量磁化率成像（QSM）
扩散 MRI（dMRI）	通过扩散指标（MD、FA、ISOVF、ICVF）评估组织微观结构（如细胞完整性、纤维束损伤）
静息态 fMRI（rs-fMRI）	分析脑区功能连接（尤其与初级嗅觉皮层的连接网络）

2. 影像衍生表型（IDP）：量化脑改变的 “尺子”

研究构建了2047 个高可重复性 IDP（经筛选：扫描 - 重扫相关性 r>0.5，缺失数据 < 50 人），分为两类：

已有 IDP（1524 个）：包括灰质体积、皮层厚度、白质高信号体积、扩散指标（FA/MD）等；
新增 IDP（1106 个）：针对本研究假设定制，核心包括：

嗅觉相关 ROI：基于既往图谱（梨状皮层、嗅结节、前嗅核），结合 rs-fMRI 功能连接扩展 ROI（如与初级嗅觉皮层连接的眶额皮层、海马旁回）；
亚结构细分：海马、杏仁核、丘脑的 FreeSurfer 亚分段 IDP；
QSM 指标：SWI 衍生的 17 个皮层下结构（如黑质）的磁化率值，反映铁沉积与组织完整性。

3. 统计分析：确保结果可靠的关键步骤

（1）纵向模型设计

核心解决 “如何区分感染效应与自然老化”：

控制变量：基线 IDP 值（排除感染前差异）、年龄（含二次项，应对非线性老化效应）、性别、种族；
年龄调制：基于 28 项新冠研究的 meta 分析，采用客观年龄依赖模型（非主观设定），因为新冠对老年人的脑损伤更强；
效应量化：以 “IDP 百分比变化” 反映两组差异（如感染者海马旁回灰质厚度减少 0.92%，对照组无显著变化）。

（2）多重比较校正

采用10000 次置换检验计算 FWE（家族 wise 错误）校正 P 值，同时报告 FDR（假发现率）校正结果，避免假阳性；
分 4 个模型验证：
- 模型 1：所有感染者 vs 对照组；
- 模型 2：非住院感染者 vs 对照组（排除重症干扰）；
- 模型 3：住院感染者 vs 对照组；
- 模型 4：住院感染者 vs 非住院感染者。

四、重磅结果：SARS-CoV-2 如何改变大脑？

1. 影像结果：三大核心发现

（1）嗅觉相关脑区显著受损（假设驱动分析）

研究最关键的发现集中在边缘系统与嗅觉通路，与 “新冠常导致嗅觉丧失” 的临床特征高度契合：

灰质结构改变：感染者的眶额皮层（左侧） 和海马旁回（左侧） 灰质厚度显著减少、组织对比度下降（FDR 校正 P<0.05）；
微观结构损伤：与初级嗅觉皮层（梨状皮层、嗅结节、前嗅核）功能连接的区域，扩散指标异常升高 —— 如 MD（平均扩散率）升高 0.34%-0.42%、ISOVF（各向同性体积分数）升高 1.12%-1.27%（提示组织微结构破坏、细胞外空间扩大）；
轻症也受累：排除 15 名住院患者后，上述改变仍显著（模型 2：47 个 IDP FDR 阳性，3 个 FWE 阳性），证明轻症感染也会导致脑损伤。

图一嗅觉相关脑区灰质结构、微观结构损伤

（2）全脑与其他区域改变（探索性分析）

除嗅觉相关区域外，研究还发现弥漫性与局部性脑改变：

全脑层面：感染者全脑体积显著减少（脑体积 / 颅内体积比下降 0.29%）、脑脊液体积增加 1.52%（提示脑萎缩）；
局部区域：左小脑 crus II 体积减少 0.78%、左喙前扣带回皮层厚度减少 1.2%、上额枕束 ICVF（细胞内体积分数）下降 0.79%（提示白质纤维束损伤）；
住院患者差异：15 名住院者的额顶叶、颞叶灰质减少更广泛（模型 4），但因样本量小，统计效力有限。

图二皮层厚度以及弥散参数变化

（3）无基线差异：排除 “先天脆弱” 因素

关键验证：感染组与对照组在感染前的基线 IDP 无显著差异（FWE 校正 P>0.59），证明上述脑改变是感染后新发，而非感染前已存在的基础差异。

2. 认知结果：执行功能显著下降

感染者在两次扫描间的认知功能下降更明显，且与脑结构改变相关：

执行功能受损：完成 “连线测试（Trail A/B）” 的时间显著延长 ——Trail A 延长 7.8%（FWE P=0.005），Trail B 延长 12.2%（FWE P=0.002），提示注意力与执行功能下降；
脑 - 认知关联：感染者的 Trail B 时间延长与左小脑 crus II 萎缩显著相关（r=-0.19，FWE P=0.02），而小脑 crus II 既参与认知又与嗅觉功能相关，提示脑结构改变可能是认知下降的病理基础。

图三认知功能变化

五、讨论：意义与潜在机制

1. 研究的突破性意义

首次证实轻症新冠的脑损伤：此前认为脑影响仅见于重症，本研究证明轻症也会导致嗅觉相关脑区萎缩与全脑体积减少；
明确因果关联性：纵向基线影像排除了 “感染前脑异常” 的干扰，更有力支持 “新冠导致脑改变”；
指向嗅觉通路机制：脑损伤集中在嗅觉相关区域，提示可能的致病路径 ——SARS-CoV-2 侵犯嗅觉上皮→通过嗅觉通路扩散至脑→引发神经炎症或感觉剥夺（嗅觉丧失导致相关脑区萎缩）。

2. 待解问题与未来方向

可逆性：这些脑改变是暂时的（如炎症消退后恢复）还是长期的（如退行性改变）？需更长时间随访；
机制验证：需进一步验证 “嗅觉剥夺” 是否直接导致脑萎缩（如对比有 / 无嗅觉障碍的感染者）；
病毒株差异：不同新冠毒株（如 Alpha、Delta、Omicron）是否导致不同程度的脑损伤？本研究未区分毒株。

六、研究局限

研究的局限性：

缺乏临床细节：未记录感染者是否存在嗅觉 / 味觉障碍、炎症指标（如 CRP、细胞因子），无法直接关联症状与脑改变；
检测准确性差异：部分感染者通过家用抗体试剂盒确诊，可能存在假阳性 / 假阴性；
样本代表性：少数族裔样本少（97% 为白人），且 UK Biobank 参与者整体健康状况较好，结果未必适用于普通人群；
缺乏疫苗信息：未记录参与者的疫苗接种状态，无法评估疫苗是否减轻脑损伤。

这篇研究为新冠的神经系统影响提供了里程碑式的证据，也为放射科医生提示：即使是轻症新冠患者，若出现长期认知或嗅觉问题，可考虑通过 MRI（尤其是 T1 加权与扩散 MRI）评估脑结构与微观结构变化。未来，随着更长时间随访数据的公布，我们将更清晰地了解新冠脑损伤的长期后果与可逆性。

参考文献

Douaud G, Lee S, Alfaro-Almagro F, et al. SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank[J]. Nature, 2022, 604(7906): 697-707. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04569-5