计算机辅助合成药物,计算机辅助药物设计

4、面积

Van der Waals面积：原子以van der Waals为半径的球的简单堆积。

分子面积：试探分子(常为半径1.4Å的水分子)在Van der Waals面积上滚动的面积(包括试探球与分子的接触面积和分子空穴产生的悬空面积)。

可接近面积：试探球在分子van der Waals表面滚动时试探球原点处所产生的面积。

5、单位：键长多用Å(埃，angstroms)，键能多用kcal/mol表示。

五、计算机辅助药物设计软件及限制

目前CADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题(细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限)；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等。

分子力学是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。计算较小仅与分子中原子数目的平方成正比。

一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：

单点：只是对位能面上某一点计算，给出该构象下的系统能量和梯度(反应能量下降方向上该点在位能曲线上陡度)

几何优化：对单点位能面采样，寻找梯度为零的构象，局部最小

分子动力学：对势能面增加动能，导致分子系统按Newton定律运动，在势能低点运动加快。 主要用于能量最小化和构象搜索。受体结构已知，该法计算药物与受体的结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型。

一、理论简介

分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。

分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状(构象)，必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布，即分子的平衡构型。

分子力学优化只能是局部优化，若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较确定分子体系的最优构象。

二、分子力场

分子力学有能力处理大分子体系，它从经典力学的观点来描述分子中原子的拓扑结构，是通过分子立场这个分子模拟的基石实现的。

如果一个解析表达式能拟合位能面，则此解析表达式就成为分子力场，亦即一个力场的确定就是选择解析函数形式和确定参数。分子力学用几个典型结构参数和作用力来描述结构的变化，由分子内相互作用(键伸缩，角弯曲，扭转能 ，面外弯曲等)和分子间相互作用(静电、氢键、vdW)构成。

三、能量最小化

按是否采用能量的导数分为两类：非导数法(即单纯型法：以逐个改变原子的位置来寻找能量最小值，找到的并不一定是局部最小值，主要用于调整分子的起始构象)和导数法。一阶能量导数的方向指向能量最小化的点，梯度反映该点的陡度，有最陡下降法(SD)、共轭梯度法、任意步长