纳米颗粒C语言数值模拟_Nature子刊：人血脑屏障平台研究纳米颗粒转运机制

最新推荐文章于 2022-04-18 14:13:02 发布

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文章标签：纳米颗粒C语言数值模拟

本文链接：https://blog.csdn.net/weixin_35186551/article/details/112752426

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血脑屏障（BBB）是中枢神经系统（CNS）高度功能化的血管边界，可调节物质在血液与大脑之间的运输。屏障功能主要归因于星形胶质细胞的三维网络特有的独特血管周围结构，且该网络与内皮细胞和周细胞相通。血脑屏障处的这些复杂的细胞相互作用维持了其完整性并限制了药物的渗透，导致中枢神经系统疾病治疗剂研发的成功率比较低。因此，神经疾病药物开发中遇到的主要挑战仍然是血脑屏障模拟。尽管一些动物模型对药物挖掘做出了重要贡献，但是仍难以在分子和细胞水平上对屏障功能以及与药物的相互作用进行机理研究。

近期，佐治亚理工学院YongTae Kim团队发表在Nature Communications杂志上题为“Microengineered human blood–brain barrierplatform for understanding nanoparticle transport mechanisms”的文章，介绍了一个微生理平台，概括了人类BBB的关键结构和功能，并实现了在血管和血管周围区域的纳米颗粒分布的3D映射。并通过细胞相互作用、关键基因表达、低渗透性和减少反应性胶质增生和极化水通道蛋白-4 (AQP4)分布的三维星形细胞网络来实现芯片上BBB结构和功能的模仿。此外，该模型可精确捕获3D纳米颗粒在细胞水平上的分布，并通过受体介导的胞吞作用展示了独特的细胞摄取和BBB渗透。不仅如此，该BBB平台可能会提供一种动物模型的补充体外模型，以预先筛选用于治疗神经系统疾病的候选药物。

图1 微工程化人体血脑屏障（BBB）模型

该研究中，YongTae Kim团队首先证明了当与其他BBB细胞（即星形胶质细胞和周细胞）一起培养时，大脑特异性内皮细胞表现出代表性基因的表达增加，包括调节接头形成，载体介导的转运，主动外排和淀粉样β转运。在BBB芯片中，在生理切应力下在血管通道中培养的HBMECs建立了一个完整的单层，具有紧密的连接。BBB芯片中的这种3D细胞结构允许高度复杂而有组织的BBB结构，可再现地导致更大的屏障功能。生理水平的剪应力负责诱导内皮功能，包括屏障紧密性，外排转运蛋白表达和内皮一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化。

图2 BBB芯片的内皮单层的屏障完整性表征

血管内皮屏障功能不仅对于开发和验证体外BBB模型很重要，而且血管周围区域提供的生理相关性对于精确概括BBB的结构和功能也至关重要。重构血脑屏障的一个困难而重要的因素是保持健康星形胶质细胞的形态和生理特征。YongTae Kim团队对在病理条件下上调的反应性胶质增生标记物的基因表达进行了定量分析，以支持BBB芯片中3D培养的HA比常规2D培养系统在生理上更相关。尤其是，LCN2通过介导损伤中的促炎反应在神经炎症中起重要作用。我们发现，与2D培养相比，在3D培养的HAs中反应性神经胶质化标记物波形蛋白（VIM）和LCN2被下调，而星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的水平没有显着变化。

图3 BBB芯片中具有AQP4极化的星形胶质细胞的3D培养

CNS药物输送研究的一项挑战是在细胞和分子水平上准确定量药物化合物向大脑的运输。该BBB芯片不仅可以监测细胞与NP之间的相互作用，而且还可以使我们量化NP在血管和血管周间隙以及每种细胞类型中的分布。为了证明该系统的这些功能，YongTae Kim团队首先合成了一种模仿HDL的受生物启发的纳米粒子。然后，使用微流技术将载脂蛋白A1（eHNP-A1）设计为HDL模拟纳米颗粒（图4a），从而将生理相关的大小和组成重构为盘状HDL（图4b-d）。