matlab分散度求周长,神经突方向分散度和密度成像在帕金森病早期诊断中的研究进展...

作者：刘伟星，王红，新疆医科大学第二附属医院影像中心

帕金森病(PD)是最常见的神经系统变形性疾病，典型的PD病理表现为黑质致密部(SNpc)中多巴胺能神经元变性的纹状体多巴胺能耗竭，但这些不能完全解释PD产生的临床症状，目前PD的发病原因及机制尚不明确，尚未建立系统的早期诊断及治疗方式。

磁共振成像(MRI)是一种很好的非侵入性活体脑评估工具。然而，常规MRI的空间分辨率最多只有几毫米，而大脑中微观神经组织的评估需要亚微米级的分辨率。因此，扩散磁共振成像(dMRI)被用来解决水分子在组织中扩散的微米级位移和评价神经组织的微观结构。在dMRI定位的组织中，水分子位移受组织中屏障(细胞膜和髓鞘)的方向、通透性和数量，以及神经元、树突、轴突、神经丝和微管中细胞内蛋白质和细胞器的差异的强烈影响。因此，dMRI可以间接推断这些屏障和细胞器的微观结构。而今年来逐步发展起来的神经突方向分散度和密度成像(neurite orient tation dispersion and density imaging，NODDI)对脑白质微观结构的研究更具有敏感性，它还为PD早期诊断提供了一种新方法。本文对NODDI新技术的一些基本成像原理及在PD的研究进展做以综述。

1.PD的发病机制

PD是常见的神经系统变性疾病，是老年人最常见的运动障碍性疾病，约影响我国1.7%的老年人群。其主要临床特征为静止性震颤、运动迟缓、肌强直以及姿势步态障碍。PD患者还伴有种类繁杂的非运动症状，如痴呆、便秘、抑郁、焦视幻觉、睡眠障碍等，非运动症状为主要临床特征，PD的发病率与人口老龄化密切相关，随着中国人口老龄化的加剧，PD的发病率也有升高，严重影响了中老年患者的生活质量，同时还给社会和经济带了更严重的危害，所以近年来PD越来越受到各方的关注。

PD患者的运动障碍主要归因于SNpc中多巴胺能神经元变性的纹状体多巴胺能耗竭。除细胞丢失外，严重的形态学变化还包括树突长度的减少和SNpc和纹状体中树突棘的损失。尽管大多数改变涉及存活的多巴胺能神经元，但在纹状体中型多刺神经元中也发生变化，这是多巴胺能轴突的主要靶点。

既往针对PD的影像学研究主要集中于对黑质致密带、黑质及黑质铁沉积的测定，以及纹状体－丘脑－皮质环路功能异常的研究，然而并不能很好解释震颤症状的产生机制，由于PD临床表现的多样性，黑质的病变无法评估疾病的整体，也不能很好地解释PD多样化的运动症状及非运动症状。PD的许多症状不仅仅由于单纯的基底节功能障碍，而且还涉及各种神经环路和功能网络中的各种功能障碍。

还有相关的病理学研究证实PD病变不仅局限于黑质，而是随着疾病进展逐渐发展成多个脑区，例如边缘系统和广泛的新皮质，近年来，随着功能影像学技术的不断进步，包括功能磁共振、单光子计算机断层显像(SPECT)、正电子发射计算机断层显像在内的神经功能影像技术对PD的研究也在不断深入，然而PD临床不同运动亚型的神经机制仍不清楚，影响其早期诊断和有效的靶向干预，因此加强对PD亚型神经机制的研究具有重要的理论和实践意义。

2.NODDI的成像原理及特征

在探讨脑生理功能的基础之上，对相应脑区脑组织微结构的探索是近年来神经影像学研究的热点。NODD是2012年提出的一种新磁共振扩散成像技术，是一种新兴的基于dMRI技术的显像方法，可用来评估神经轴突和树突微结构复杂程度从而可以反映神经纤维的形态学信息，它可以更加直接、更具体的测量组织微结构，因此神经突起形态学参数无损检测对研究大脑生理及病理机制具有重要价值，在国外已被广泛应用于中枢神经系统疾病的研究，与传统磁共振扩散张量成像(DTI)序列相比，DTI的先进MRI技术预期有助于理解体内微观结构水平的PD中的黑质纹状体结构变化。

DTI结果用两个主要参数表示：平均扩散系数(MD)，它是水扩散的方向平均测量值，以及分数各向异性(FA)，它是表示水扩散各向异性或方向偏好的指标。在临床早期阶段，PD可观察到黑质和黑质纹状体通路减少，而FA与临床严重程度呈负相关。然而，一些研究发现黑质纹状体没有显著的FA减少。

文献报道，在PD患者中，黑质纹状体的FA显著增加，尽管这一发现与过去的发现不一致。因此，尽管许多先前的研究已经使用DTI来检查黑质纹状体变性，但是它们未能获得足够的诊断准确性和可靠性以证明在常规临床实践中引入DTI或作为介入性临床研究的一部分。

为了克服这些限制，我们介绍了使用NODDI评估微观结构特征中的黑质纹状体变化，例如PD中的神经突密度和树突结构。这项技术特别建立了能够区分细胞内(受指神经突起限制的空间)，细胞外(指神经突起周围的空间，含神经胶质细胞、胞体)和脑脊液等一种由三种微环境成像的新型MRI，它对神经突的方向分散度和密度具有高灵敏度和特异度。

作为一种新的可量化神经细胞结构的影像技术，为无创探索脑组织微结构提供了广阔的前景，现阶段该技术通过专用matlab软件包可以测量下述4个微结构指标：①神经突内容积比(intra neurite volume fraction，Vin)，可以用来反映神经细胞的密度，②方向分散度(orientation dispersion index，ODI)，可用来量化神经突起的方向变化；③程度参数“k”可用来评价方向分散的程度；④各向同性间隔的体积分数(volume fraction of the isotropic compartment，Viso)。

细胞内空间指神经突触膜环绕的空间。NODDI描述了一种高度约束和垂直取向的分散以及沿着神经方向的无限制分散，在Watson分布中分布中具有一组零半径圆柱体区域。细胞外空间(Extra-cellular)是指神经突起周围的空间，其被灰质中的各类型胶质细胞和细胞体所占据。脑脊液(CSF)是指脑脊液所占据的空间。该空间由符合高斯分布的各向同性弥散来描述。

NODDI模型局限性：虽然我们以前的研究表明NODDI对PD的诊断和疾病进展评估是有用的，但将NODDI应用于PD仍是唯一的研究；因此，仍然缺乏证据，需要通过多中心合作和其他安排对大规模研究结果进行核实。由于NODDI仅仅是一个用定向分散圆柱模型和Watson分布来估计神经突起结构和方向的模型，因此有必要与死后脑或PD模型小鼠的病理数据进行比较。

此外，还没有充分测试MRI扫描仪的制造商/型号或静态磁场强度(1.5T和3T)对NODDI参数重复性的影响程度。树突和轴突，即神经元突起或神经突起，构成了大脑计算回路的基本细胞单元。分枝的复杂性(密度)反映了枝晶的功能。具有简单和复杂树突结构的皮层区域分别参与信息处理的早期和晚期。神经突起结构随着发育和衰老而动态变化，并在各种神经疾病中退化，包括阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症。PD是一种典型的神经退行性疾病，据报道黑质和纹状体的树突棘缺失和短缩。

NODDI常用参数指标为Vin或神经突密度(neurite density index，NDI)和ODI，另外还有Viso和神经突外体积分数(entracellular volume fraction，Vec)指标并规定Viso＋Vin＋Vec＝1。ODI有两个广泛的应用，一是ODI可以定量描述轴突的弯曲和分叉度，认为具有交叉纤维的多个体素包含在多个方向上离散但沿主方向行进的纤维；其次，在灰质研究中，ODI可以定量估计树突分布，这可以直接反映灰质的复杂性。

此外，NODDI使用取向分散的圆柱体模型和Watson分布实现了轴突密度和取向分散的量化。NODDI指数，即细胞体积分数(VIC)和取向弥散指数(OD)，被认为是描述FA值中更具特异性的微观结构变化的指标。

3.NODDI在神经系统疾病中的研究进展

在典型的半乳糖血症患者中观察到了白质异常，这是一种天生的半乳糖代谢错误。国外研究用NODDI研究发现典型半乳糖血症患者，应用NODDI对8例患者(16～21岁)和8名健康对照者(15～20岁)进行了轴突密度和方向离散度的测量。广泛的脑白质异常：患者组双侧前区的NDI较低，ODI主要在左半球增加。这些特定的区域特征与半乳糖血症的认知特征相一致，分别表现为高阶认知障碍以及语言和运动障碍。总之，这项研究提供了关于这些患者神经突起的密度和弥散的脑白质病理证据。

在DWI中，信号受神经细胞的生物物理特性及其相对位置以及细胞外组织区室的影响。通常，微观结构指标(如FA和MD)基于张量模型，不能解开这些参数的影响。最近，NODDI已被利用多壳采集协议来模拟扩散信号作为3个组织隔室的作用。NODDI微结构指标，如Vin和ODI分别与神经元密度和方向分散直接相关。检查这些微结构指标在神经纤维上的神经生理学作用是研究它们与脑功能的关系的一种方法。

还有一项研究采用NODDI研究年龄对人类灰质神经炎组织和密度的影响。在45名21～84岁的个体中，研究者发现新皮质ODI(最显著的在额顶区)存在明显的年龄相关性缺陷，而海马和小脑的ODI随年龄的增长而增加。在预测同一个体的年龄时，新皮质ODI优于皮质厚度和白质各向异性分数。从已知年龄相关易感性的静息网络(默认模式和视觉关联网络)中取样的较高的灰质ODI与这些网络的功能连通性增加有关，而当网络为正的网络显示无关联或甚至降低连通性时，则与这些网络的功能连通性增加有关。额叶ODI介导年龄与执行功能的负相关，海马ODI介导年龄与执行功能的正相关。

由此可见，NODDI在老年化大脑微观结构变化的研究中有重要的价值与意义。此外，NODDI在胶质瘤的分级中也有应用，高、低级别胶质肿瘤细胞在肿瘤实性区域引起组织结构变化，水分子扩散能力的变化可能与肿瘤的密度有关，肿瘤细胞数越多，轴突密度越高，阻碍水分子运动的可能性越大，沿着神经纤维生长的肿瘤细胞与神经突周围神经胶质细胞共存，属于细胞外结构，水分子在组织中扩散能力主要取决于它们的细胞外成分，与低级别胶质瘤相比，具有更高的细胞密度、核异型性、内皮增殖和微血管密度的高级胶质瘤可通过限制扩散来限制水分子各向性扩散，因此高级别胶质瘤肿瘤实性区域ficvf、ODI各参数均高于低级别组。

4.NODDI在PD的研究进展

NODDI对老化及退行性疾病的研究近年来也有很好的进展，如脑卒中、PD，Nazeri等运用NODDI模型研究21～84岁年龄段人群大脑老化以及发生神经系统疾病对大脑微结构发生的改变，研究者发现新皮质ODI(最显著的在额顶区)存在明显的年龄相关性缺陷，而海马和小脑的ODI随年龄的增长而增加。在预测同一个体的年龄时，新皮质ODI优于皮质厚度和白质各向异性分数。

从已知年龄相关易感性的静息网络(默认模式和视觉关联网络)中取样的较高的灰质ODI与这些网络的功能连通性增加有关，而当网络为正的网络显示无关联或甚至降低连通性时，则与这些网络的功能连通性增加有关。额叶ODI介导年龄与执行功能的负相关，海马ODI介导年龄与执行功能的正相关。由此可见，NODDI在老年化大脑微观结构变化的研究中有重要的价值与意义。

Kamagata等通过NODDI研究PD时发现，在黑质致密部，树突的长度减少和棘突的缺失与先前的病理发现一致。发现SNC的OD和VIC明显减少，壳核的OD明显减少。由于超过一半的黑质多巴胺神经元在PD发作时丢失，因此，Vic的减少被认为反映了黑质神经元突起密度的降低。SNC和壳核OD的减少被认为反映了树突长度和棘数的减少。此外，由于SNC和壳核的Vic和OD与病程和统一的PD3级运动评分呈显著负相关，因此这些指标可能有助于评估疾病的进展。该研究说明NODDI对于PD的早期诊断和后续进展评估是具有意义的。

Kamagata等利用NODDI研究PD时发现可以通过测量尾侧区域的Vic和OD来获得更好的诊断PD的能力，这表明PD有明显的病理变性。NODDI有望为PD的早期诊断和疾病进展的监测、药物疗效的评价和各种疾病状态的阐明提供有效的生物标志物。

5.展望

现在距离PD首次描述成文发表已经过去200多年了，在过去的200余年中，通过研究者的不断努力，人们对PD的认识逐渐加深，诊断PD的影像学检查也越来越多样化，DTI是目前最经典且临床应用最广泛的dMRI技术。它对于微组织结构异常具有较好的敏感性，但是特异度不够高，不能正确的分析白质纤维交叉和分叉对各向同性组织(如灰质)的微结构的敏感性不高，为了克服DTI的技术局限性，我们想通过新的dMRI技术NODDI对PD做出早期诊断，NODDI最初应用于健康人群的大脑年龄相关研究，反映了人类大脑发育和神经系统微结构变化的衰老过程。所以，NODDI技术为定量评价PD患者脑组织微结构改变提供了广阔前景，能够更加深入的理解PD患者神经退变的模式。

根据我区现状和我院现有条件，本课题拟采用NODDI在探索PD患者与健康志愿者的脑组织微结构差异的基础上，进一步深入探讨PD患者大脑微结构的变化规律，并明确病程、疾病严重程度与结构变化间的神经机制，为进一步揭示PD潜在病理生理机制提供依据。期望通过上述研究，为正确诊断PD及病情判定以及治疗和预后转归提供科学依据。此项研究无论是临床应用还是在经济效益上，都具有很高的价值。

综上所述，NODDI能够更好地为我们提供大脑脑组织变化的微观结构变化的衰老过程。而PD的主要病理改变是黑质多巴胺能神经元进行性变性、缺失，黑痣纹状体环路变性。我们可以利用NODDI这个新技术来定量的反映PD患者大脑微结构的变化，NODDI有望为PD的早期诊断和疾病进展的监测、药物疗效的评价和各种疾病状态的阐明提供有效的生物标志物。

来源：刘伟星,王红.神经突方向分散度和密度成像在帕金森病早期诊断中的研究进展[J].实用医学影像杂志,2019,20(06):615-618.

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