第1章 概论
一、药物发现一般过程
新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计
1、合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补(包括氢键、疏水性、静电等)，溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类
(1)合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法(碎片连接法和碎片生长法)。
(2)根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建(知道氨基酸序列不知道空间结构时)，X射线衍射(可结晶并得到晶体时)，多维核磁共振技术(溶液状态)。后者通过一些配体的结构知识(SAR，计算机图形显示等)推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学
计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计(CAMD)、化学数据库及有机合成设计。
计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学(分为从头计算方法和半经验方法)。常用的计算应用有：(1)单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；(2)几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；(3)性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；(4)构象搜索：寻找能量最低的构象；(5)分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
四、计算化学中的基本概念
1、坐标系统
分为笛卡尔坐标(三维空间坐标)和内坐标(Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据)。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序。
2、原子类型：标记原子属性(程序中一般用于分配参数)。
3、势能面
体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点(原子力为零，局部或全局最稳定)。
4、面积
Van der Waals面积：空间填充模型或CPK模型。
分子面积：试探分子(常为半径1.4?的水分子)在Van der Waals面积上滚动的面积(接触面积+悬空面积)。
可接近面积：试探分子原点产生的面积。
5、单位：键长多用?(埃，angstroms)，键能多用kcal/mol表示。
五、计算机辅助药物设计软件及限制
目前CADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题(细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限)；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等。
第2章 分子力学
分子力学(molecular mechanics)是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子集合、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：
单点(single point)：位能面上某一点计算，给出系统能量和梯度
几何优化(geometry optimization)：单点采样，梯度为零，局部最小
分子动力学(molecular dynamics)：增加动能，按Newton定律运动
主要用于能量最小化和构象搜索。受体结构已知，计算R-L结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型(pharmacophore mapping)。
一、理论简介
分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。
分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状(构象)，必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，
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