kep server 6.4 激活_AMPK通路及其激活剂

腺苷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 在细胞能量稳态调节中起到关键作用，可促进各种组织中ATP的产生并抑制ATP的消耗途径。AMPK 可作为异源三聚体复合体出现，内含一个催化性 α 亚单位和调节性 β 和 γ 亚单位。AMP 结合到 γ 亚单位后，可变构激活复合体，使其变为苏氨酸 172 位点更易磷酸化的底物，在 α 亚单位的激活环中更易被主要的上游 AMPK 激酶 LKB1 磷酸化。 响应耗尽细胞ATP供应的压力（例如低血糖，缺氧，局部缺血和热休克），该激酶被激活。 AMP与γ亚基的结合会变构激活该复合物，使其成为主要上游AMPK激酶LKB1更具吸引力的底物。 作为一种对低ATP含量有反应的细胞能量传感器。

AMPK激活可正向调节补充细胞ATP供应的信号通路。 例如，AMPK的激活同时增强了GLUT4的转录和易位，导致胰岛素刺激的葡萄糖摄取增加。 此外，它还通过抑制ACC和激活PFK2来刺激分解代谢过程，例如脂肪酸氧化和糖酵解。 AMPK负面调节ATP消耗过程中重要的几种蛋白质，例如TORC2，糖原合酶，SREBP-1和TSC2，从而导致糖原异生，糖原，脂质和蛋白质合成的下调或抑制。

AMPK 是脂代谢和糖代谢的主要调控分子，AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。在许多物种中，AMPK 可以通过与 mTOR 和 sirtuins 相互作用作为衰老的重要调节物。 由于它是脂质和葡萄糖代谢的中央调节剂，AMPK被认为是治疗肥胖症，II型糖尿病和癌症的关键治疗靶标。

AMP激活的蛋白激酶（AMPK）在调节细胞能量稳态中具有重要作用。 该酶在低ATP的条件下被激活，该条件通常是由多种压力引起的，并调节信号通路，从而增加可用ATP的供应。AMPK 还能被 CAMKK2 在苏氨酸 172 位点直接磷酸化，这是由代谢激素（如脂联素和瘦素）刺激后胞内钙离子水平变化引起的反应。

作为细胞能量感受器，AMPK 可对ATP 低水平做出反应，在其激活后，可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出正向调控，这些通路包括脂肪酸氧化和自噬。AMPK 对消耗 ATP 的生物合成过程具有负向调控作用，包括糖异生、脂质和蛋白质合成。AMPK 可通过直接磷酸化这些过程中的一系列酶，或者通过磷酸化转录因子、协同激活因子和协同抑制因子对代谢进行转录调控，来实现其负向调控作用。

AMPK从改善心血管健康到延长寿命，对健康十分有益。越来越多的研究表明，在动物模型中激活AMPK可以显著延长寿命。因此，许多科学家开始对AMPK进行研究。

饥饿状态下，AMPK对于促进蛋白水解维持血糖平衡具有重要作用，AMPK缺失会加速衰老诱导的疾病发生以及线粒体功能紊乱。

研究发现，通过提高秀丽隐杆线虫体内VRK-1的活性可以刺激AMPK活性来延长机体的寿命，而抑制这种酶则会缩短其寿命。实验室的细胞测试进一步验证了VRK-1与AMPK的这种机制也同样适用于人类细胞，这意味着通过激活AMPK通路或许同样能够大幅提高人类寿命。

AMPK激活剂

植物体内存在各式各样的天然AMPK激活剂，而动物体内也存在一些AMPK激活剂，比如甜菜碱、辅酶Q10、PQQ、硫辛酸，多合一的AMPK综合激活剂可以很好的加强nad+相关产品的效果，并从多个角度减轻其副作用。

甜菜碱（Glycine betaine）

甜菜碱是一种内源性的AMPK激活剂，通过LKB1（AMPK上游主要的激酶）去磷酸化激活AMPK，通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的抗炎症、抗氧化应激、抗脂质生成和改善胰岛素抵抗的作用调控肝脏脂质代谢

甜菜碱已被证明可增加S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平，因此可能在减少肝脏脂肪变性方面发挥作用。它是一种渗透压保护剂，可保护细胞免受环境压力的影响。

甜菜碱是胆碱氧化代谢的终产物，是一种通用的甲基供体，弥补NAM造成的甲基缺失问题，促进NADH转变成NAD+，甜菜碱已被用于逆转录以增加蛋白质的热稳定性并使DNA螺旋脱稳。

R-硫辛酸（Alpha Lipoic Acid）

硫辛酸(α-Lipoic acid, ALA) 为一个硫化有机物的抗氧化化合物，硫辛酸通过CaKK信号通路激活AMPK，调控糖代谢；激活胰岛素受体β亚基（IR β），提高机体胰岛素敏感性；提高线粒体氧化呼吸强度，加速线粒体活动，增加机体对葡萄糖的摄取和利用，能透过活化SIRT1和AMPK来达到减少脂肪的效果。

辅酶Q10（CoQ 10）

内源性辅酶，辅酶Q10可以藉由eNOS活性以及一氧化氮产量增加来改善内皮前驱细胞的功能；透过CAMKK活化AMPK促进eNOS及HO-1的表现，进而改善经由高血糖所引发的细胞凋亡以及粒线体膜电位失调的情形。

吡咯并喹啉醌 (PQQ)

PQQ 可以激活AMPK，改善线粒体功能，并上调 Nrf2 表达以增强细胞间抗氧化，研究显示，如果采用每公斤体重 0.2 至 0.3 毫克的剂量，PQQ 就能降低人体内炎症标志物 C-反应蛋白和白介素-6 的水平，配合nmn一起服用可减轻一部分人服用nmn前期的促炎症状。

PQQ 大量存在于线粒体中，PQQ 还可以增强 NADH，它是氧化亚氮合成酶和NADH-CoQ还原酶的辅因子。

参考文献：

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