灰度共生矩阵纹理特征提取_【鉴别小肝癌和增生结节】钟熹唐鸿生等中华肝脏病杂志：扩散加权成像纹理分析鉴别肝硬化背景下不典型强化的小肝癌和增生结节...

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文章来源

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中华肝脏病杂志，2019,28(1):37-42

作者：钟熹  李建生  陈志军  尹进学  桂思  孙紫情  唐鸿生

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.01.010

摘要

目的 探讨基于磁共振扩散加权成像(DWI)的纹理分析鉴别诊断肝硬化不典型强化小肝癌(sHCC)和增生结节(DNs)的价值。方法 回顾性分析术前MRI动态增强不典型强化、手术标本病理学证实的单发肝硬化结节(≤2 cm)患者59例的资料，其中不典型强化sHCC 37例，DNs 22例。分析病灶的DWI信号特征，测量病灶的平均表观扩散系数(ADC)值、病灶与肝实质ADC比值。采用MaZda软件手工勾画感兴趣区，提取病灶DWI的纹理参数，采用Fisher系数、分类错误概率联合平均相关系数、交互信息三者联合的方法选择30个最佳纹理参数集合。使用原始数据分析、主要成分分析、线性判别分析和非线性判别分析进行纹理分类。采用独立样本t检验比较sHCC与DNs组间ADC值、ADC比值的差异，计数资料(或率)的比较采用X²检验。采用ROC 曲线分析评估诊断效能。结果 DWI高信号鉴别不典型强化sHCC与DNs的灵敏度、特异度及准确度分别为94.6%(35/37)、68.2%(15/22)及84.7%(50/59)。不典型强化sHCC的ADC比值显著低于DNs，差异存在统计学意义(t = 2.99，P = 0.002)；诊断不典型强化sHCC的灵敏度、特异度及准确度分别为73.0%(27/37)、72.7% (16/22)及72.9%(43/59)。DWI纹理分析诊断不典型强化sHCC的灵敏度、特异度及准确度为94.6%(35/37)、95.5%(21/22)及94.9%(56/59)。DWI纹理分析的诊断效能(AUC = 0.94)显著高于DWI高信号(AUC = 0.81)及ADC比值(AUC = 0.72)。结论 基于DWI的纹理分析可以鉴别肝硬化背景下不典型强化的小肝癌和增生结节，其效能优于定性及定量DWI。

  正文  

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原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 是常见的恶性肿瘤之一，约80%的肝癌发生于肝硬化背景，早期检出HCC并与良性肝硬化结节鉴别，是影响患者治疗及预后生存的关键[1]。肝硬化HCC的发生是个复杂的、多步骤演变的过程，良、恶性结节的影像表现往往重叠。依据美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)的HCC诊断标准，对于直径＞2 cm的肝硬化结节，CT和MRI动态增强表现“快进快出”(动脉期流入、门静脉期或平衡期廓清)即可诊断HCC，该征象诊断HCC的特异性基本接近病理学诊断[2]。然而，对于小肝癌(small hepatocellular carcinoma, sHCC，≤2 cm)而言，AASLD标准受到一定限制，因为仅60.5 %的sHCC出现典型的“快进快出”强化征象[3]。

磁共振扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是唯一能反映水分子微观扩散的技术。相比MRI动态增强，DWI显著提高了不典型强化sHCC的检出率，DWI对动态增强有一定的附加价值；然而，DWI的特异性仍不足，部分不典型增生结节(dysplastic nodules，DNs)尤其是高级别DNs(high grade DNs，HGDNs)在DWI上表现为高信号而出现假阳性[4-5]。目前，基于DWI衍生的定量表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值在鉴别良恶性肿瘤方面有一定的应用价值，但对肝硬化肝结节的应用价值存在争议[5-6]。

纹理分析能定量分析图像灰阶分布特征、像素间关系和空间特征等，提供大量肉眼无法识别的客观信息，已较多地应用于肿瘤的良恶性鉴别[7-9]。我们的前期研究结果表明脂肪抑制的T2加权成像(T2 weighted imaging，T2WI)纹理分析鉴别肝硬化背景下HCC与DNs的效能显著优于MRI动态增强[10]。目前， 基于纹理分析的DWI在鉴别诊断sHCC与DNs的应用价值尚不明确。本研究初步探讨基于纹理分析的DWI 鉴别肝硬化背景下不典型强化sHCC与DNs的价值。

一、

  资料与方法

1.研究对象：

回顾性分析2012年2月至2018年9月广州医科大学附属肿瘤医院有术前MRI资料并经手术标本病理学证实的肝硬化结节患者210例的资料。病例纳入标准：(1)患者合并肝硬化，单发肝结节直径≤2 cm，病理学证实为HCC或DNs；(2)有完整术前常规MRI、动态增强及DWI的资料；(3)动态增强肝结节呈不典型强化特征(不符合动脉期强化、平衡期廓清)；(4)术前未行任何治疗；(5)图像无明显伪影。最后共59例患者纳入研究，男性33例 ，女性26例；年龄32～80 岁，中位年龄48岁；其中HCC为37例，DNs为22例。

2. MRI检查方法：

检查前48 h内不进行任何对比增强的影像检查，检查前8 h禁饮食；对患者进行呼吸训练，在呼气末屏气。采用荷兰Philips Achieve 3.0T超导型MR扫描仪，体部相控阵线圈。平扫序列包括屏气横轴面T1WI双回波序列、横轴面T2加权脂肪抑制序列(FS-T2WI)， T1WI动态增强采用三维高分辨各向同性容积成像(enhanced T1W high resolution isotropic volume examination，e-thrive)，重复时间3.1 ms，回波时间1.5 ms，层厚5 mm，层间距2.50 mm，矩阵256×211，视野40 cm×36 cm，重建矩阵512×512。对比剂采用钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)，流率2 ml/s，剂量0.1 ml/kg，静脉高压注射后行动脉期(18～30 s)、静脉期(50～60 s)、平衡期(约3 min)DCE-MRI。DWI采用平面回波成像序列，b = 0、800 s/mm²，重复时间1 600.0 ms，回波时间70.0 ms，视野40 cm×36 cm，层厚5.0 mm，间隔1.0 mm，矩阵112×1112，激励次数2次。采用b = 0、800 s/mm²重建ADC图像。

3.图像定性评判：

由两名分别具有5年和12年肝脏MRI诊断经验的医师采用盲法共同评判肝结节的MRI图像，两者意见不统一时，通过协商达成共识。肝结节的信号特征定义为等信号(与肝实质信号相似)、低信号(低于肝实质信号)和高信号(高于肝实质信号)。记录每个结节FS-T2WI、动态增强和DWI的信号特征。

4. ADC值测量：

于重建的ADC图上手动勾画感兴趣区(region of interest，ROI)测量病灶及周边肝实质背景的ADC值(图1A)，为减少部分容积效应，ADC值均在病灶显示最大的层面测量，ROI尽可能多地包埋肿瘤[5]；每次测量中肝实质的ROI与病灶保持一致，记录病灶的平均ADC值并计算病灶与肝实质的ADC值比值，重复测量三次取平均值。所有测量均由同一名具有10年经验的影像医师独立完成，当病灶在ADC图上难以分辨时，对照FS-T2WI和动态增强的图像绘制ROI。

5.纹理分析：

(1)纹理特征提取：本组采用DW图像进行纹理分析，在图像存储与传输系统工作站上将DWI(b = 800 s/mm²)序列的图像以“.Dicom”格式导出，导出时调整图像的窗宽、窗位，使所有图像窗宽、窗位均保持一致。选择病灶显示最大层面的图像导入MaZda软件(Version4.6，http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/)，对图像灰度标准化处理，灰度控制在ｕ±3σ水平。由一名具有图像分割经验的医师手动绘制ROI提取纹理参数，ROI包含全部病灶，如图1B。随后提取约300个来源6种统计分类的纹理参数，包括直方图、灰度共生矩阵(gray-levelco-occurrencematrix，GLCM)、绝对梯度(absolute gradient，GRA)、游程检验(run-lengthmatrix, RUN)、小波转换(waveletsransform，WAV)及自回归模型(uto-regressive model，ARM)，见表1。

(2)纹理特征选择：MaZda软件提供的3种特征选择方法，每种方法自动选择10个最有鉴别意义的特征参数，包括Fisher系数(Fisher coefficient，Fisher)、分类错误概率联合平均相关系数(probability of classification error and average correlation coefficient，POE+ACC)及交互信息(mutual information measure，MI)；Fisher、POE+ACC及MI联合应用(combination of Fisher，POE+ACC and MI，FPM)能提供30个最佳纹理特征参数用于分类，多项研究证实FPM较单个方法具有更高的分类效能[8]，本组选用FPM纹理特征选择方法提取最佳的纹理子集。

(3)纹理特征分类：将上述FPM方法选择的30个纹理子集导入B11软件进行分析，原始数据分析(raw data analysis，RDA)、主要成分分析(principal component analysis，PCA)、线性判别分析(linear discriminant analysis，LDA)和非线性判别分析(non-linear discriminant analysis，NDA)用于降低特征向量维数和提高鉴别能力；使用不同的分类器对输入数据进行分类判别，First-最近邻(1-nearest-neighbor，1-NN)用于经RDA、PCA和LDA分析数据的分类，人工神经网络(artificial neural network，ANN)用于经NDA分析数据的分类[8，11]。结果以误判率表示，根据sHCC和DNs中错误分类的例数，计算每种分类方法诊断的灵敏度、特异度和准确度。

6.统计学方法：

采用SPSS 16.0统计分析软件，对计量资料行正态性检验，符合正态分布的数据以均数±标准差(x±s)表示，不符合正态分布的用中位数(M)及中位数上、下四分位数[M(Q1，Q2)]表示。计数资料以例数或率表示。以病理学结果为金标准，计算DWI定性诊断、DWI纹理分析鉴别诊断不典型强化sHCC和DNs的灵敏度、特异度和准确度，并采用χ²检验比较定性诊断与纹理分析结果的差异。采用独立样本t检验(正态分布)或Mann-Whitney U检验 (非正态分布)比较sHCC和DNs组间平均ADC值的差异，以P < 0.05为差异有统计学意义。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析计算每种方法的曲线下面积(area under curve， AUC)。

二、

  结    果

1.一般资料结果：

59例不典型强化的肝结节患者中，41例为乙型肝炎后肝硬化，10例丙型肝炎后肝硬化，5例酒精性肝硬化，2例为乙型肝炎合并丙型肝炎，1例病因不明；依据Child-Pugh分级，36例为A级，16例为B级,7例为C级。37例诊断为sHCC(高分化7例、中-低分化30例)，男性23例，女性14例, 年龄35～82(50.31±14.52)岁，病灶平均直径(1.61±0.37)cm。22例诊断为DNs[HGDNs 10例、低级别DNs(low grade DNs，LGDNs) 12例]，男性10例，女性12例，年龄38～72(45.36±14.24)岁, 病灶直径(1.50±0.36)cm。

2.定性及定量DWI的诊断结果：

37例不典型强化的sHCC中，35例DWI表现为高信号，2例为等信号；22例DNs中，7例表现为高信号(5例HGDNs、2例LGDNs)，12例为等信号，3例为低信号。DWI高信号诊断不典型强化sHCC的灵敏度为94.6%(35/37)、特异度为68.2%(15/22)、准确度为84.7%(50/59)。

不典型强化sHCC和DNs的ADC值分别为(1.11±0.15)×10-³mm²/s、(1.19±0.16)×10-³mm²/s，两组比较，差异无统计学意义(t = 0.81，P = 0.104)。不典型强化sHCC和DNs的ADC比值分别为0.88±0.15、1.02±0.18，两组比较，差异存在统计学意义(t = 2.99，P = 0.002)。ROC曲线分析，以0.93为真的阈值，ADC比值鉴别诊断不典型强化sHCC和DNs的AUC为0.74，灵敏度为73.0% (27/37)、特异度为72.7% (16/22)、准确度为 72.9%(43/59)。

3. DWI纹理分析结果：

选择的30个纹理特征中，分别来源于GLCM(n = 16)、WAV(n = 5)、RUN(n = 4)，GRA(n = 3)及直方图(n = 2)。DWI的纹理分析误判率为5.1%～39.0%(表2)，其中NDA/ANN分类方法具有最低误判率，仅1例不典型强化sHCC被错判为DNs，2例DNs被错判为不典型强化sHCC。NDA/ANN方法鉴别不典型强化sHCC与DNs的灵敏度、特异度及准确度分别为94.6% (35/37)、95.5%(21/22)及94.9%(56/59)。

4.诊断效能比较：

ROC曲线分析(图2)，DWI纹理分析的AUC值为0.94(95%CI：0.86～1.0)大于DWI高信号的AUC值0.81(95%CI：0.69～0.94)及ADC比值的AUC值0.72(95%CI：0.59～0.85)。DWI纹理分析的诊断特异度显著高于DWI高信号，差异存在统计学意义(χ²= 6.06，P = 0.017)，两者的诊断灵敏度一致。DWI纹理分析的诊断灵敏度及特异度均显著高于ADC比值(χ²= 6.86，P = 0.009；χ²= 4.64，P = 0.031)。

三、

  讨    论

本研究初步探讨了定性DWI、定量ADC比值及DWI纹理分析鉴别诊断不典型强化sHCC和DNs的效能，结果表明DWI高信号和定量ADC比值对鉴别不典型强化的sHCC和DNs有一定价值，但特异性尚不足。与定性DWI及定量ADC比值相比，DWI纹理分析提高了诊断效能，尤其显著提高诊断的特异性。

DWI反映水分子的微观扩散和细胞密度，DWI高信号是诊断HCC的特征性征象之一，与动态增强相比，提高了诊断的灵敏度，本研究DWI诊断不典型sHCC的灵敏度高达94.6%。Inchingolo等[5]报道仅76.0%的sHCC符合AASLD 标准，而DWI诊断的灵敏度为96.6%；另一项研究认为DWI与动态增强诊断sHCC的灵敏度分别为98%和83%[12]，本研究结果与之相符。Shin等[13]发现DWI诊断不典型sHCC的灵敏度为80%，低于本组结果。尽管DWI有很高的灵敏性，但其诊断的特异性在不同研究间差异较大。本组中，DWI诊断的特异度仅为68.2%，有7例DNs表现DWI高信号；该结果与Inchingolo等[5]报道的70.8%相似，但明显低于Shin等[13]报道的94.4%和Park等[14]报道的99.6%。其原因可能是本研究仅纳入了DNs，且HGDNs的比例偏高，本组7例DWI错判的DNs中，5例为HGDNs。

定量ADC比值在鉴别肝硬化结节良恶性的价值中尚有争议。其原因是不同研究间ROI绘制数目、大小未统一，扫描技术的差异；同时，肝硬化组织的血流灌注减少，较正常肝组织具有更低的ADC值，影响癌灶边界的判别[15]。本组病灶的平均ADC值在sHCC和DNs组间差异无统计学意义，支持部分研究结果[5-6]。鉴于病灶平均ADC值诊断的不足，有学者采用病灶与肝实质ADC比值来诊断HCC，发现以ADC比值< 0.92为界值，诊断sHCC的灵敏度、特异度分别为75%、75.86%[5]。本研究结果显示，ADC比值< 0.93为界值，诊断的灵敏度为72.97%、特异度为72.73%，与之相似。

目前，MRI纹理分析成为肿瘤研究的热点， FS-T2WI纹理分析可以鉴别肝血管瘤和肝囊肿[11]，鉴别HCC和转移瘤[16]；增强T1WI纹理分析能判别HCC的组织分化程度[17]。纹理分析在肝硬化结节的鉴别方面研究少见，在我们的前期研究中，FS-T2WI纹理分析较T1WI及增强T1WI具有更高的诊断效能[10]。目前，基于DWI纹理分析诊断HCC的应用价值尚不明确，本研究结果显示DWI纹理分析鉴别不典型sHCC和DNs具有很好的诊断效能，误判率低至5.1%，其效能显著高于定性DWI及定量ADC比值。纹理分析是基于图像信号直方图、像素、矩阵等大量肉眼无法识别的定量参数，并通过计算机识别最有鉴别价值的纹理参数[7，11，16]；因此，基于DWI的纹理分析较常规诊断能挖掘更多的鉴别诊断信息，提高分类效能。本研究还发现4种纹理特征分类方法在DWI的病灶判别中，NDA/ANN均具有最低误判率，与多项研究结果相符[7，10，18]。另外，本组采用Fisher、POE+ACC及MI联合的纹理特征选择方法，提取30个最具鉴别能力的参数子集，结果表明纹理参数最主要来源于GLCM，与Mayerhoefer等[11]研究结果相符。

本研究比较DWI纹理分析与定性DWI诊断在鉴别肝硬化不典型sHCC和DNs中的价值，结果显示，DWI纹理分析较定性DWI具有更高的诊断效能(AUC：0.94比0.81)，尤其提高了诊断的特异度(94.6%比68.2%)，本组定性DWI误判的7例DNs中，有6例被DWI纹理分析判别准确。

本研究尚有不足：(1)本组为单中心的初步回顾性研究，仅纳入不典型强化的直径< 2 cm肝结节灶，样本量较少，缺乏外部数据的验证。研究结果有待进一步的大样本研究验证。(2)因病灶直径较小，本组选取肿瘤最大切面的方法进行纹理分析，未选择逐层绘制ROI构建3D模型计算纹理参数的方法。

综上所述，与定性DWI和定量ADC比值比较，基于DWI纹理分析对肝硬化背景不典型强化sHCC和DNs的鉴别诊断具有更高的诊断效能，尤其提高诊断的特异度。

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