保护站点上已存在另一个具有相同实例 UUID的虚拟机_化合物晶形专利权利要求的表征及保护范围探讨...

一、前言

对药物晶形的研究，已不仅仅是为了修饰与改进药物的某些性质，更重要的是形成无止境的延长市场保护的专利链。“从化合物专利，到多晶型物、制剂、代谢物、用途和超纯物专利。这些专利常常是一个接一个，当前一个专利要到期时，后一个专利就出现了。使得权利人享有超过专利保护期20的市场独占权”(摘自：“Abuse of Right Holder ”Wednesday, June 25, 2003 08:00 IST  D G Shah)。这些专利常被指责为用“微小而含糊”的变化来延长原创药的专利寿命，使原创药公司不断地从老产品中获取利益，从而药物价格居高不下，同时削弱了研发新药的动力(摘译：EGA Press Release ，Tangled Patent Linkages Reduce Pharmaceutical Innovation. 1 July 2004)。

化合物晶形专利数量在药品专利中所占比例不断上升，成为延长药品专利保护的重要手段，其相关判例直接冲击企业研发、专利申请和诉讼策略，对我国化学原料药研究、生产尤其是出口的影响日渐增加。本文依据化合物晶形的性质，对权利要求中表征化合物晶形的物理参数类型进行归纳。参照中美药典对化合物晶形X-衍射数据记录的规定，着重分析权利要求中化合物晶形的X-衍射数据的表征方式，列举美国司法实践中有关晶形专利的若干判例，并探讨X-衍射数据限定化合物晶形的专利权利要求的保护范围。

二、多晶型物与晶形的含义及性质

1．多晶型物与晶形的含义

化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称“polymorph”，译为同质多晶型、同质异像体、多晶型物、多晶形、多形体或多晶型物，等等。当涉及一个具体结晶形式时，常称“crystal form”，译为晶形、结晶形式或晶型。本文将前者统称“多晶型物”，后者统称“晶形”，以便叙述。

2．多晶型物的理化性质

分子结构相同但晶形不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。例如：针状结晶因带很多静电，从而显得非常粘。上世纪八十年代后期，由于仿制药晶形不同而导致其溶解度和生物利用度都比原研药差、以至于因无疗效造成事故之后，美国FDA对于药物活性成份的形式、形状、粒度分布要求非常严格。

3．多晶型物的有益效果

新晶形独特的理化性质赋予其各种效果。不过，并非每一种新晶形都具有独特的理化性质，并带来意想不到的有益效果的。所以，有美国律师认为：新的多晶形无须意想不到的性质就具有创造性，因为本领域技术人员不能预测结构、性质以及如何制备一个新的晶形。而日本专利代理人认为：“新结晶型的物理性质与公知化合物不同，例如吸湿性、稳定性等物性，或生物有效性等生理特性，与公知化合物相比具有优点时，则承认其创造性”(摘自：《化学和生物技术 技术申请文件的撰写与阅读》第2版，第116页，[日]渡边睦雄著，知识产权出版社)。我国专利界认为“已知化合物的不同物理形式与已知化合物本身具有相同的用途，只是新的物理形式可能改善了化合物的某些性能，如溶解性、稳定性、与某种物质的相容性等，当物理形式的改变给已知化合物带来意想不到效果时，就能满足专利法关于创造性的规定”(摘自：《医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审查》第275页，张清奎主编，知识产权出版社)。

4．多晶型物是组合物

一般认为，多晶型物是一种组合物(Howard W. Levine，Jennifer S. Swan：《美国专利法与多形体》)，即多晶型物由多种晶形组成。

5．多晶型物具有从不稳定向较稳定形式转变的必然倾向

多晶型物具有从不太稳定向较稳定形式转变的倾向。该转变率取决于各种晶形活化能以及自由能的差异(A Maureen Rouhi,C&EN Washington，“The Right Stuff”Chemical &Engineering News: Monday 24th February 2003)。

多晶型物从不太稳定状态向较稳定状态转变的这一趋势是绝对的。所谓“较稳定状态”的形成，可以是多晶型物中的不稳定晶形向稳定晶形转变，稳定晶形在多晶型物中的百分比不断增加，不稳定晶形逐渐减少甚至消失。笔者推测是否有可能由多晶型物中二种或二种以上的不同晶形组配，达到一定比例或者动态平衡后，使形成的多晶形物稳定。

多晶型物中的不稳定晶形向较稳定晶形的这种转变的程度，即是全部转变，还是部分转变，是转变为另一种较稳定晶形，还是转变为若干种相对稳定的晶形，完全取决于该化合物本质属性和外界条件。所述外界条件包括溶剂、温度、湿度、压力、光、电、磁场等。所有外界条件恒定时，多晶型物不可能回复成不稳定形式。也就是说，在没有外力、没有任何人为改变晶形生成条件的情况下，多晶形物从不稳定状态向稳定状态转变是源于其自身立体构形的性质的使然，是一种自然规律。

6．晶形研究中还有许多未知领域

多数人认为对晶形而言，关键是结晶从溶剂中析出阶段。事实上，结晶后的许多阶段都会使晶形发生变化，甚至在干燥阶段也需要控制晶形。至今尚无预测化合物能形成多少晶形的准确方法(A Maureen Rouhi,C&EN Washington，“The Right Stuff”Chemical &Engineering News: Monday 24th February 2003)。

三、用物理参数表征化合物晶形的依据

鉴于多晶型物或晶形的上述性质，只能用化合物的名称(或结构式)加上物理化学参数进行表征。

《审查指南》对化合物权利要求表征的规定摘录如下：

“化合物权利要求应当用化合物的名称或化合物的结构式或分子式来表征。化合物应当按通用的命名法来命名，不允许用商品名或代号；化合物的结构应当是明确的，不能用含糊不清的措词”(摘自：《审查指南》2-156页)。

“仅用结构或组成特征不能清楚限定的化学产品 这里所称的化学产品包括化合物和组合物。(1)允许用物理——化学参数来表征化学产品权利要求的情况是：仅用化学名称或结构式或组成不能清楚表征的结构不明的化学产品。参数必须是本技术领域常用的、清楚的。在某些情况下必须使用新参数时，所用的新参数应能使用采用该参数定义的产品与现有技术区别开”(摘自：《审查指南》2-159页)。

四、表征化合物晶形的物理参数的类型

专利申请文件中，常用于表征化合物晶形的物理参数有如下类型：

1．  红外光谱

2．  喇曼光谱

3．  C¹³核磁共振波谱

4．  X-射线粉末衍射图谱

5．  热分析，主要是差示扫描热分析(DSC)

6．  熔点

常有将上述二类或几类参数联用。如“结晶形式的……苯并二氢吡喃的盐酸盐，它在大约60℃发生转变，转变热为24J/g，并具有下列X射线衍射数据、IR光谱数据、固态¹³C-NMR光谱数据、FIR光谱数据和喇曼光谱数据，X射线衍射数据：……”(CN 96114587.0)。

而且，既有用完整谱图限定要求保护的晶形，亦有用部分图谱数据来限定晶形。例如，就X-射线粉末衍射图谱而言，前者常用“某化合物晶形Ⅳ，具有图1的X-衍射谱图”的类似表述；后者则列出诸如“2θ值为7.5、8.9、9.9、11.6……”的具体数值。

另外，还有许多情况是没有任何数据，仅用代号或泛指描述。例如：CN1307568A 权利要求1“Ⅰ型结晶依夫维瑞。”再如：CN1152574A 权利要求1“结晶形式的(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐。”

五、表征化合物晶形物理参数类型分析

“表征”目的是将此晶形与彼晶形区别开来。从专利审查角度，表征是为了将申请专利的此晶形与现有技术的彼晶形相区别。从专利保护角度，表征是为了将专利中的此晶形与其后他人生产的彼晶形相比较：两晶形相同，他人侵权；反之，不侵权。

1．仅有代号或泛指，实质没有表征

显而易见，仅有代号或泛指，实质没有表征。这样的权利要求是含糊不清的。上述实例中仅用代号“Ⅰ型”、泛指“结晶形式”进行描述，“Ⅰ型”和“结晶形式”究竟是什么“形”？如何与现有技术区别？如何与其后他人研发晶形相比较？均不得而知。

2．表征晶形的常规物理参数类型

X射线粉末(单晶)衍射谱是最重要、最常用的区别各种晶形的物理参数。如张清奎主编《医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审查》(2002年版)第123页：“如果申请化合物是一种化合物特定的晶形，就可以用化合物的名称(或结构式)加上该化合物的X衍射数据来表征”。

虽然傅立叶变换红外图谱与差示扫描热分析对于晶形鉴定也很重要，但是除X射线粉末(单晶)衍射图谱以外，其它哪些类型的物理数据能单独用于表征晶形，尚有争议。例如：CN00819656.7说明书第3页第3段“US专利5,914,336保护新托拉塞米多晶型物的用途，然而，其中仅陈述它的一些物理化学性能如熔点，形成热，溶解度，IR光谱中的第一谱带，但没有粉末和单晶的X射线图样。由于陈述的数据并不与多晶型物的表征相关，不认为US专利5,914,336所要求的主题是可靠的”。

不过，即使是用X射线粉末衍射图谱来表征晶形，在专利申请实践中也有多种表征方式。

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