dbgrideh 行计算_Angew Chem | 计算模拟设计大环PROTAC分子

引言

蛋白降解靶向联合体(Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC)是当前药化领域热门技术。通过连接体将靶蛋白配体与E3连接酶配体连接,招募E3至靶蛋白表面,引发多聚泛素化过程诱导蛋白降解，为小分子药物的研发开辟了新的路径。但是目前linker都是链状分子，通过大环化作用限制分子的生物活性构象是合理设计功能性化学探针有吸引力的策略。作者首次提出大环PROTAC策略，基于VHL:MZ1: BRD4复合物晶体结构和分子动力学(MD)模拟辅助下，设计合成了一系列大环PROTAC，并通过晶体解析验证了设计的合理性和MD模拟结果的可靠性。

先睹为快

单位与作者

英国邓迪大学生物化学家Alessio Ciulli

蛋白靶点

PROTAC分子MZ1与靶蛋白BRD4、E3泛素连接酶VHL的三元复合物晶体(PDB ID：5T35)

计算方法

二面角分析，分子动力学模拟

计算软件

Jaguar 9.7 (Schrödinger)，Glide Ligand Designer (Schrödinger)，Desmond (Schrödinger)

计算流程

首先使用模型化合物N-乙基乙酰胺来计算JQ1酰胺中A和B位置烷基化引入的势能变化，表明从B处衍生更合适；接下里确定连接区的长度，基于VHL:MZ1:BRD4的三元复合物晶体结构，作者Schrödinger软件构建了大环的MZ1衍生物，建模表明，包含3个PEG单元(化合物1)的连接体可以很好地容纳在蛋白质之间形成的空腔中。最后，通过Desmond模块对大环PROTAC分子VHL:1:Brd4BD2的复合物进行200ns的行分子动力学(MD)模拟，以研究三元体系在溶液中的行为，并取最后的50 ns用于数据收集和分析。

大环PROTAC的构建和MD模拟

作者研究了PROTAC分子MZ1与靶点BRD4、E3泛素连接酶VHL的三元复合物晶体结构，发现MZ1的两个配体部分(VHL配体，VH032和BET抑制剂，JQ1)在三元复合物中呈马蹄形(图1A)。因此，作者设想可以在MZ1的两个配体部分之间添加第二个连接片段形成环状化合物来设计大环PROTAC，将PROTAC分子构象锁定在结合状态来减少能量损失。

图1. 基于结构设计大环PROTAC分子