八皇后时间复杂度_【精神分裂症】首次发病未治疗精神分裂症患者大脑皮质复杂度改变...

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注

文章来源：中华精神科杂志,2020,53 (01): 11-15

作者：魏巍 邓伟 周燚 彭祖贵 何韬 吕秋玥 李涛

摘要摘要

目的

探讨首次发病未治疗精神分裂症患者大脑皮质复杂度的异常特征及其与临床症状的相关性。方法 使用Philip 3.0 T磁共振成像系统采集77例首次发病未治疗精神分裂症患者(患者组)及84名健康对照者(对照组)的高分辨率3D脑结构图像，采用基于SPM12的计算解剖学工具包计算分形维度(fractal dimension，FD)值表征皮质形态复杂度，2组间FD值比较采用t检验；采用偏相关分析对患者组FD值与临床症状严重程度进行相关分析。结果 与对照组相比，患者组左侧上额叶皮质复杂度下降(MNI：x=-5，y=22，z=58，体素水平P<0.001，簇水平经family-wise error校正后P<0.05)。女性患者左侧上额叶皮质复杂度与PANSS总分(r=-0.357，P=0.028)、阴性症状分(r=-0.373，P=0.021)呈负相关，男性患者皮质复杂度与临床特征均无相关性。结论 首次发病未治疗精神分裂症患者左侧上额叶皮质复杂度下降，女性患者阴性症状与皮质复杂度下降相关，提示精神分裂症存在早期神经发育异常，进一步支持精神分裂症的神经发育假说。 精神分裂症的神经发育假说中认为精神分裂症患者的大脑结构与功能异常可追溯至早期的异常神经系统发育过程^[1,2]，具体表现为发病前即存在脑结构或功能异常及认知发育迟滞^[3,4]。既往的MRI研究中多通过灰质体积、皮质厚度等指标分析精神分裂症患者的大脑结构异常^[5]，这些指标易受疾病状态、神经炎症及抗精神病药使用的影响，难以反映早期的神经发育异常情况^[6]。有研究显示，皮质形态学指标如沟回指数在童年早期即发育稳定^[7,8]，在童年早期发育结束后，该类指标可用于评估童年早期神经发育的结果，多个研究借助沟回指数的这一特性对精神分裂症的神经发育假说进行了探讨^[9,10]，并为神经发育假说提供了证据。最近1项新的研究中，通过分形维度(fractal dimension，FD)对大脑表面折叠形态复杂程度进行分析得出大脑皮质复杂度可以较好地反映早期大脑神经发育的结果，研究显示大脑左半球皮质复杂度上升在青春期结束时即停止，随后保持相对稳定^[11]。因技术手段所限，既往研究中多只对固定半球或感兴趣区的总FD值进行计算，难以在全脑水平进行分析。Yotter等^[12]提出使用球面谐波函数对FD值进行计算，可得出大脑皮质表面每一个顶点的皮质复杂度，为全脑水平的皮质复杂度分析奠定了基础。但后续研究在全脑水平上未发现校正后仍有统计学意义的皮质复杂度异常脑区^[13]，部分原因在于以上研究多采用已接受治疗的精神分裂症患者进行研究，难以避免慢性病程、长期药物治疗及改良电休克治疗等物理疗法对大脑结构的影响^[14,15]。目前尚无针对首次发病未治疗精神分裂症患者皮质复杂度的研究，因此，我们拟采用FD值进行分析，探讨首次发病未治疗精神分裂症患者大脑皮质复杂度是否存在异常，为精神分裂症的神经发育假说提供证据。

对象和方法

一、对象 患者组：为2014年3月至2018年4月于四川大学华西医院心理卫生中心就诊的首次发病未治疗精神分裂症患者。入组标准：(1)采用DSM-Ⅳ-TR结构式临床访谈(Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ, SCID)工具进行访谈，符合DSM-Ⅳ-TR中精神分裂症的诊断标准；部分患者入组时病程≤6个月则在入组6个月时进行随访，明确精神分裂症的诊断；(2)首次发作，未曾服用过任何抗精神病药或服药时间不超过3 d且剂量低于常规治疗量，未行电休克治疗；(3)年龄16~45岁；(4)患者本人及其生物学父母均为中国汉族；(5)右利手；(6)韦氏智力测试得分≥70。排除标准：(1)患有脑器质性疾病、神经系统疾病及严重的内分泌或代谢性疾病者；(2)伴有其他DSM-Ⅳ轴Ⅰ、Ⅱ疾病者(如酒精/物质相关障碍、精神发育迟滞等)；(3)色盲；(4)有MRI禁忌证；(5)1年内处于孕产期；(6)拒绝签署知情同意书。 对照组：为2014年3月至2018年4月于成都市通过广告招募的志愿者。入组标准：(1)年龄16~45岁；(2)本人及其生物学父母均为中国汉族；(3)右利手；(4)韦氏智力测试得分≥ 70分；(5)小学毕业以上或受教育年龄>6年；(6)社会功能完好(能正常上班、上学、非病退)，具有完全行为能力及责任能力。排除标准：(1)患有脑器质性疾病、神经系统疾病及严重的内分泌或代谢性疾病者；患有DSM-Ⅳ轴Ⅰ、Ⅱ中任何疾病者；头颅外伤者；曾有意识丧失史；(2)两系三代精神病家族史阳性者；(3)曾服用过抗精神病药、抗抑郁药；MRI检查前1个月使用过苯二氮 类或其他影响中枢神经系统的药物；6个月接受连续药物治疗；(4)有MRI禁忌证；(5)色盲；(6)1年内处于孕产期；(7)拒绝签署知情同意书。 本研究符合赫尔辛基宣言并由四川大学华西医院伦理委员会批准，批号：2017年审(131)号。所有研究对象均签署了知情同意书，未成年(年龄<18岁)受试者的知情同意书同时由其法定监护人签署。二、方法1．临床症状评估： 受试者利手使用Annett利手量表进行评定^[16]。采用大体功能评定量表(Global Assessment Function，GAF)评估患者一般功能，采用PANSS评估患者临床症状严重程度，并计算总分、阳性症状分、阴性症状分及一般精神病性症状分。2．影像数据采集： 利用Philip 3.0 T磁共振成像系统(Achieva)采集所有受试者的头颅结构高分辨T₁加权图像，使用八通道头部相控阵线圈以增加信噪比，扫描时受试者呈仰卧位、闭眼，使用耳塞和耳罩减少噪音，使用泡沫垫固定受试者头部以减少头部微小移动造成的影像质量损失。扫描采用扰相梯度回波序列(spoiled gradient recall echo，SPGR)，参数如下：重复时间8.1 ms，回波时间3.7 ms，翻转角7°，层厚1 mm，单次激发，视野25.6 cm×25.6 cm，矩阵256×256，体素大小1 mm×1 mm×1 mm。全脑共采集188层轴位图像。扫描完成后立即进行影像数据质量控质。3．影像数据预处理及FD值计算： 采用dicom2nii软件对图像进行格式转换后对齐图像前后联合，然后在Matlab(2015b)平台上使用基于SPM12的计算解剖学工具包(computational anatomy toolbox，CAT12)对影像数据进行处理，步骤如下：(1)非均匀强度标准化；(2)刚性配准；(3)皮质表面重建；(4)基于球面谐波函数计算皮质表面每个顶点的FD值；(5)配准至MNI空间；(6)以18 mm全宽半高值进行空间平滑。4．统计学处理： 2组一般资料比较，分类变量比较采用卡方检验，连续变量以 ±s表示，组间比较采用t检验。2组FD值比较在CAT12中进行，采用独立样本t检验，校正年龄及性别影响因素，以体素水平P<0.001，簇水平经family-wise error(FWE)校正后P<0.05为差异有统计学意义。校正年龄及性别因素后，提取异常脑区FD值均值与GAF评分及PNASS评分进行偏相关分析；校正年龄因素后再分别在男性与女性患者中进行偏相关分析，P<0.05为有统计学意义。

结果

本研究共纳入77例首次发病未治疗精神分裂症患者及84名健康对照者。患者组男44例，女33例，年龄(23.4±6.0)岁，受教育年限(12.5±2.6)年；对照组男38名，女46名，年龄(23.7±4.4)岁，受教育年限(15.4±2.4)年；2组间性别(χ²=2.28，P>0.05)、年龄(t=0.38，P>0.05)差异均无统计学意义，而受教育年限组间差异有统计学意义(t=35.45，P<0.01)。

1．FD值下降脑区： 患者组较对照组左侧上额叶脑区FD值下降(顶点数130，t峰值4.17，体素水平P<0.001，簇水平FWE校正后P=0.035，MNI坐标系：x=-5，y=22，z=58)，未见FD值升高脑区；见图1。 图1  磁共振成像示患者组(n=77)较对照组(n=84)皮质复杂度下降区域2．FD值异常脑区与临床症状的相关分析： 偏相关分析显示，校正年龄因素后，左侧上额叶FD值仅在女性首次发病未治疗精神分裂症患者中与PANSS总分(r=-0.357，P=0.028)及阴性症状分(r=-0.373，P=0.021)呈负相关，男性患者中异常脑区FD值与量表评分无相关性；见图2。

FD为分形维度，PANSS为阳性和阴性症状量表

图2 女性首次发病未治疗精神分裂症患者(n=33)左侧上额叶FD值与临床症状的偏相关分析

讨论

本研究中使用基于球面谐波函数的FD值表征大脑皮质复杂度，发现首次发病未治疗精神分裂症患者左侧上额叶皮质复杂度异常。额叶与工作记忆、执行功能等多种认知功能相关^[17]，既往关于精神分裂症大脑形态学的研究显示患者上额叶体积下降、皮质厚度变薄^[18,19]。Yotter等^[20]通过感兴趣区的分析方法发现接受治疗的精神分裂症患者左侧上额叶皮质复杂度下降，这与本研究结果一致。Nenadic等^[21]在后续研究中还发现精神分裂症不同亚型皮质复杂度异常模式存在差异，提示皮质复杂度可以反映基因来源的精神分裂症疾病内部异质性。但也有研究显示精神分裂症患者大脑存在皮质复杂度升高的现象，该研究中仅对全脑平均复杂度进行了计算，且样本量较小，这可能导致了研究结果的不一致^[22]。

有研究显示皮质复杂度与灰质体积、皮质厚度等并无直接联系^[23]，其主要反映了局部皮质表面形态的复杂程度，与皮质表面积有相关性^[24]。Jha等^[25]发现新生儿发育过程中，与皮质厚度相比，皮质表面积与基因关系更大，而1项关于双生子的研究显示老年人中皮质厚度与表面积遗传度相近^[26]，提示基因对表面积而不是皮质厚度的影响与早期神经发育有关，从侧面反映了皮质复杂度一定程度上可以很好地反映由遗传影响的早期神经发育异常。既往研究显示皮质复杂度的变化主要来源于早期的神经发育，在其后的时间中保持相对稳定^[11]。而灰质体积与皮质厚度往往易受疾病状态、神经炎症等的影响。以上证据表明皮质复杂度可以更好地反映发病前即存在的、来源于早期神经发育异常的大脑结构变化。

本研究中女性首次发病未治疗精神分裂症患者上额叶皮质复杂度与阴性症状呈负相关。Nenadic等^[21]发现以阴性症状为主要特征的精神分裂症患者与其他亚型相比上额叶皮质复杂度下降显著。Vogel等^[27]发现上额叶功能活性与工作记忆任务表现呈负相关，与阴性症状严重程度呈负相关，本研究与既往研究结果相符，提示精神分裂症患者阴性症状与上额叶结构及功能异常有关。与阳性症状相比，阴性症状与精神分裂症的易感基因存在更直接的联系，是内表型研究中的重要候选表型^[28]。谭立文等^[29]发现精神分裂症患者的一级亲属往往存在不同程度的认知功能缺陷与阴性症状，且具有一定的遗传特质性，另有研究也证实了这一结论^[30]。有研究显示精神分裂症患者父母脑双侧舌回低频振幅增强^[31]。以上证据均提示精神分裂症患者皮质复杂度下降可能来源于易感基因相关的早期神经发育异常。男性患者中皮质复杂度下降脑区与临床症状不相关，既往研究显示精神分裂症患者大脑结构异常存在性别差异^[32]，结合本研究的结果提示精神分裂症遗传特征在性别上存在差异。

本研究也存在一些不足，首先受教育年限2组间不匹配，但考虑到其对童年早期神经发育影响较小，既往研究中也未发现受教育年限独立影响大脑结构，且在不同性别患者组及对照组中均未发现受教育年限与上额叶皮质复杂度的相关关系，因此本研究中并未将受教育年限作为混杂因素进行控制。本研究显示皮质复杂度与精神分裂症症状及认知功能的关系存在性别差异，但事后分析显示性别与诊断的交互作用无统计学意义，且进行亚组分析样本量减少进而影响结果，所以并未将男性与女性分别进行组间比较分析，未来还需要更大样本量的研究对精神分裂症患者皮质复杂度异常的性别差异进行探索。在女性精神分裂症患者左侧上额叶与临床评估的相关分析中，相关系数均小于0.4，呈弱相关，但该相关关系能与既往研究相互印证，具有一定的科学意义，但仍需要进一步的研究验证。综上，我们研究发现首次发病未治疗精神分裂症患者大脑上额叶皮质复杂度异常，为精神分裂症的神经发育假说提供了佐证，但还有待于进一步在大样本及独立样本中进行验证，并探索潜在的神经生物学机制。

参考文献(略)

↓↓↓详情可点击文末下方阅读原文