生存曲线怎么看

在临床研究中，生存曲线（又称Kaplan-Meier曲线）是最常用图片之一，旨在描述各组患者的生存状况。一张漂亮的、专业的生存曲线图不仅可以令编辑、读者和审稿专家眼前一亮，同时也能为论文增色不少。然而，对于一些新手而言，生存曲线却显得十分陌生，不知道为何要绘制生存曲线，也不知道该如何解读生存曲线的结果。在此，笔者结合自己长期做统计分析和绘制生存曲线的经验，浅谈如何解读生存曲线。

1，为什么要绘制生存曲线

可能有读者要问，为什么要绘制生存曲线？如果想要比较两组患者的预后，我直接比较两组的生存时间不就可以了。比如，我要比较早期肺癌和晚期肺癌的总体生存率，我可以将所有的病人随访到死，这个每个病人就有一个生存时间，我直接用t检验或者Mann-Whirney U检验等直接比较生存时间就行了，还绘制什么生存曲线。

然而，事情并不是那么简单！预后分析往往要考虑很多因素，比如病人失访了（失去联系），最终无法明确病人是否死亡。也有可能病人并不是死于预定的观察终点，比如研究肺癌预后，设定的观察终点是肺癌相关死亡事件，但问题在于有的病人中途可能死于车祸或心血管疾病，这类病人自然就没有观察终点了。在随访中，这些没有观察终点的案例叫失访案例，或者删失案例。当然，还有一个最重要的问题，就是有的疾病生存时间较长，比如睾丸癌，随访二三十年也未必能等到病人全部死亡。在这些情况中，如果仅仅比较生存时间，显然是不可能，也不合理的。打个极端的比方：某人对10例晚期和10例早期肺癌进行了1年的随访，旨在确定早期病人的预后是否好于晚期病人。作者对病人进行随访后发现，晚期病人在1年的时间截点上（刚好在1年的时候）全死了，而早期病人在1年的时间截点上还全部存活。如果单纯比较生存时间，早期和晚期病人的存活时间都是1年，显然没有差异。但是在这里例子中，早期病人的预后显然是优于晚期病人的。

也有人说，我不比较生存时间，而是比较1年生存率，5年生存率，这又何尝不可。这确实是一种预后分析的方法，但是其在方法学上有瑕疵，并不是最佳的预后分析方案。再打一个极端的比方，某研究者对甲乙两组肺癌病人进行随访，比较两组患者的1年生存率。随访1年后，两组病人均死亡，死亡率是100%，如果单独比较1年生存率，两组患者的死亡率显然是一样的。但是问题在于：甲组病人全部是在随访后3天就死了，而乙组病人全部是在第364天死亡的。其实乙组病人比甲组病人多活了近一年，其预后显然更好。这个案例其实就是告诉我们，生存分析要考虑每个时间点上病人的生存概率，而不是某一个特定的时间点。

其实说了这么多废话，举了这么多例子，就是想说明一个问题：随访资料是有删失值的，比较病人的预后不能直接拿随访时间说事，生存曲线才是最佳分析方案。

2，如何解读生存曲线

图1

上图（图1）是笔者随手从某杂志上截取的一张生存曲线图。这项研究的目的之一评价sST2（一个实验室指标）与呼吸困难人群预后，作者选择观察终点为全因死亡率。研究将251例呼吸困难人群划分为两个组，sST2增高组（n=126）和降低组（n=125）。用生存曲线描述了两组病人的生存状况。生存曲线的横坐标是观察时间，纵坐标一般是生存率。曲线上的每一个点代表了在该时间点上病人的生存率。在A点中，由于才开始随访（X轴为0），还没有患者死亡，所以两组患者的生存率都是100%。但是我们发现，在随后的随访过程中，sST2增高组（sST2>median）的死亡率在任何一个时间均高于sST2降低组（sST2=<median）。以第200天为例，sST2降低组的生存率约为93%（B点），而增高组的生存率则为70%左右（C点）。从这个数据中，我们大致可以判断sST2降低组的全因死亡风险要低于增高组。但是这仅仅是推测，无法排除两组患者全因死亡风险的差异是由于随机抽样造成的。要证明这个推测，需要在统计学上进行假设检验。目前对生存曲线的假设检验一般采用logrank检验，该检验在常用的统计软件中均可实现，具体的操作过程我会另辟新文进行演示，敬请关注。Logrank检验的统计学原理比较复杂，对临床研究工作者来说，不必完全掌握，只需要了解该检验的统计学结论和临床解释即可。经logrank检验后发现P<0.05，表明两组患者的生存状况（准确地说是观察终点的发生状况）的差异不能用抽样误差来解释。换而言之，分组因素才是导致两条曲线生存率出现差异的原因所在。以上图为例，经过logrank检验后发现P<0.05，作者可以理直气壮地告诉读者：sST2降低组和增高组的总体生存率是完全不同的，sST2降低组的总体生存率要好于sST2增高组。

当然，生存曲线也可以是3组，4组甚至多组，在图形绘制和统计分析的操作上与两组分析如出一辙，在此不再赘述。下面是笔者对生存曲线一些特性的认识，便于大家认识和理解生存曲线。内容虽然简短，但是均为“干货”。

2.1 样本量越大，生存曲线越平滑，误差越小。下图（图2）是我从另一篇文章中截取的总体样本量为99的研究，其曲线的平滑程度显然比不上前述样本量为251的研究。

2.2 一般而言，两条曲线之间的距离越大（分叉越大），说明两组患者预后（终点事件发生率）的差别越大，也越容易做出统计学差异。其实这个和t检验差不多：两组数据的均数差异越大，越容易有统计学差异。

2.3 随访时间越长，越容易做出统计学差异。这个问题其实也很好理解，一个极端的比方就是，在上述sST2例子中，假定随访时间为1天，而非400天，两组患者生存率的差异显然是没有统计学意义的。国际上，随访时间越长的研究越容易发表在高水平的杂志上，原因与此有关。

2.4 样本量越大，越容易做出统计学差异。样本量越大，误差（标准误）越小，当然越有统计学意义。其实这相当于在t检验中，两组数据的标准差越小，当然越容易得到阳性统计学结果。

2.5 生存曲线与X轴有交叉，并不意味着研究对象全部死亡（发生终点事件）。实际上，在生存曲线中，每一个时间点上只要有病人死亡（或者发生终点事件），曲线就会下降一定的幅度。下降的幅度具体有多大，取决于该时间点上病人的死亡例数和后续随访时间（该时间截点以后的时间）病人的样本量。这句话可能有些晦涩和难于理解，举一个通俗的例子：某研究者随访了10例病人，随访第一天就有两个病人去世了，第一天的生存率就是80%，即曲线下降了20%的幅度。到随访第二天，4个病人失访了。由于只是失访，而不是死亡，所以生存曲线不会下降，而是继续水平延生。到第三天的时候，还有随访资料的病人仅有4个。而恰好就在这一天，两个病人去世了，曲线下降的幅度就应该是剩余幅度的50%（四个病人中的两个）。由于第二天仅仅只有4人失访，而不是死亡，所以生存曲线在第二天的生存率仍然是80%。到第三天时候，曲线的下降幅度就应该是80%的50%，即下降40%。假定第四天的时候，剩下的两个病人都死了，所有研究对象在第四天的生存率自然是0%。实际上，这些病人的生存曲线图就是如下图（图3）所示：

图3

从图中（图3）我们可以看出：1）这个生存曲线图太不平滑了，主要是样本量太小；2）生存曲线虽然与X轴相交，但是并不是所有的研究对象都死亡了，因为其中有4人属于失访病例，即删失结果。我们经常看到很多生存曲线与X轴并无交点，实际上就是经过长时间的随访后，仍有大量病人存活，无法明确这些病人具体的死亡时间（删失结果）。在上图中，我们假定第四天的时候，剩下的两个病人还是存活的，但是研究也结束了（不再对病人进行随访），则其对应的生存曲线图应该为下图（图4）：

图4

因此，生存曲线是否与X轴有交叉，主要取决于随访时间最长的那位患者是生存还是死亡，若为死亡，则自然与X轴相交。

2.6 理想的生存曲线应该标明删失值。在上述例子中，我们注意到，生存曲线第二天和第四天上面有一个突出的小点，表示表示该点有删失病例。实际上，这才是最正规、最具有信息量的生存曲线。遗憾的是，目前刊登在很多杂志，包括部分国际杂志上的生存曲线都不按照这个规则绘制，作者总是有意无意地抹去删失病例的“凸点”。

2.7 在生存曲线的下方，最好能标识下每组的样本量，分组的依据（比如sST2的平均值）等，因为这些细节可以方便循证医学家对论文的数据进行提取和合并，这些细节有助于增强自己论文的学术穿透力。

笔者| 胡志德，Journal of Thoracic Disease学术沙龙委员、Section Editor (Systematic Review and Meta-analysis)，工作于济南军区总医院实验诊断科，现为第二军医大学临床检验诊断学博士研究生，以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文十余篇，并主持国家青年科学基金一项。