默克AI逆合成软件的一点细节（一）

介绍

        自从1928年弗里德里希·维勒在实验室合成尿素以来，化学合成逐渐成为人类文明活动里的重要组成部分。如今，化学合成已经深深的影响着人们生产生活的方方面面，特别是制药领域。作为一个强大的应用工具，计算机一直被希望用于辅助化学合成提高生产效率。虽然经过数十年的研究和发展，一些不错的工具和方法被开发出来了；但计算机逆合成路线设计仍然是一个大的挑战，也很少有关于由计算机单独设计完整的合成途径的报道。阻碍其发展的主要原因是：1. 化学反应空间巨大，合成路线上的每一步都有很多的可能性，并且容易烧到多种因素的影响；2. 缺少能够规划（组合）出好的合成路径的算法，使总的合成代价最低且符合人们的需求。3. 计算机的计算性能和数据处理能力不足，无法准确的完全的转换化学知识。SYNTHIA™作为目前市场上比较成熟且好用的逆合成工具，有必要去了解他是怎样克服困难的以及它又是使用了哪些方法实现目前的功能。本篇文章先对SYNTHIA™做个简单的概述，后续几篇文章再深入探讨。

模板规则

    SYNTHIA™是一款基于模板的逆合成设计工具，由波兰科学院有机所和韩国蔚山国立科学技术研究所 (UNIST) 的Bartosz Grzybowski教授与美国西北大学的Milan Mrksich教授共同研究出来的。反应模板是有机化学家根据反应规则和逻辑设计的，并联合计算机专家一同进行计算机编码，然后将编码后的模板储存在SYNTHIA™的数据库中，历经19年精心设计，该数据库目前已包含10万多种手动编码的模板，并且每个季度都在更新。为了确保SYNTHIA™适用于任意目标，在设计模板时考虑到了兼顾不兼容基团、基团保护与脱保护、区域和立体选择性、空间位阻和电子效应等因素。

        在SYNTHIA™的10万多个模板中每条模板的核心都是一个决策树，如图 1A 中所示的决策树，用于带有手性中心的酯与手性中心的醛的缩合。树中的各种条件指定了可接受的和可能的取代基或原子类型的范围。可接受的条件或范围根据反应的立体选择性和区域选择性，以及分子的“背景”来确定；如图 1A中树以分子间反应的条件开始。为了确保产物的构型正确，考虑了第一个原料的位置#8、#1和#3的取代基，以及第二个原料的位置#12的取代基、#2和#11的手性结构、#14的原子情况。最后两个条件对于两种基材来说是共同的。

路线选择

        反应规则只是构建完整合成路径的基本“动作”。如果每个逆合成步骤的可选择数量为 100，线路共有n步，则总的可能性数量为 100n 。为了搜索如此巨大的合成空间，需要智能算法来选择有用的“分支”，并将搜索结果引导至高效，低成本的路线上。下图(B)中显示的图像是用于规划 BRD7/9 抑制剂 8 合成路线的早期探索阶段。图(C) 显示的是构建反应图谱的过程，反应的节点表示化合物，路线探索将终止于市售（红色节点）或已知（绿色节点）底物。如果路线探索到以上两种终点，就表示路线是可行的，程序就会从其内部网络表示中提取它们。

        在探索可行的路线同时，程序还会对路线进行过滤和打分。通过上述标记节点的探索方法探索出来的路线可能会出现逻辑上的问题，或者违反化学反应规则，过滤就是尽可能的避免这类错误。除了要避免错误外，理想的合成路线还需尽可能符合人们对高效、低成本的期望，这就需要对提取的路线进行打分，根据分数的高低判断路线的优劣。

案例展示

为了直观的展现SYNTHIA™的实力，开发者选择了八个目标进行试验，并通过有机化学家进行实验验证。前六个目标是具有高商业价值（> 100 美元/毫克）的生物活性化合物，第七个目标是赛诺菲-安万特公司的一种重磅抗心律失常药物决奈达隆，第八个目标是天然产物 engelheptanoxide C。

BRD蛋白7和9、8抑制剂的合成

 (a) 文献中报道的路线。(b) Chematica 设计的路线。

α-羟基依替唑仑的合成

Chematica设计的路线。该化合物之前没有报道过该化合物的途径。

ATR激酶抑制剂的合成

(a) 文献中报道的路线。(b) Chematica 设计的路线。

抗白血病候选药物的合成

(a) 文献中报道的路线。(b) Chematica 设计的路线。

(S)-羟基度洛西汀的合成

(a) 文献中报道的路线。文献中作者没有提供实验结果。参与实验的化学家也没有复现该方案。(b) Chematica 设计的路线。

5β/6β-羟基鲁拉西酮的合成

(a) 文献中报道的路线。(b) Chematica 设计的路线

决奈达隆 5 的合成

Chematica设计的路线。该化合物之前没有报道过该化合物的途径。

天然产物 Engelheptanoxide C

Chematica设计的路线。该化合物之前没有报道过该化合物的途径。