老药新用！中药分子登上Science：复旦大学汤其群团队发现青蒿素治疗多囊卵巢综合征的作用机制

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以高雄激素血症、排卵功能障碍和卵巢囊肿为特征的内分泌代谢疾病，影响着全球10%至13%的育龄妇女，然而目前多囊卵巢综合征的治疗方案十分有限。有研究显示，雄激素过量是多囊卵巢综合征表型特征的关键驱动因素，因此降低雄激素水平或成为潜在治疗策略。

青蒿素是从传统中草药青蒿中分离出的倍半萜内酯化合物。近期，复旦大学汤其群教授团队在国际顶级期刊Science发表题为“Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction”的文章，揭示了青蒿素及其衍生物治疗PCOS的潜在功效和作用机理，为青蒿素这一广为人知的抗疟疾“老药”提供了新用途。

01  青蒿素及其衍生物抑制卵巢类固醇和睾酮产生，治疗多囊卵巢综合征

研究者首先通过体内实验发现青蒿素衍生物蒿甲醚（ATM）能够显著抑制PCOS模型小鼠的血清睾酮含量，改善发情周期，恢复卵巢中卵泡形态，能够显著改善啮齿动物模型的PCOS表型症状，同时各项指标显示ATM作用安全，并无肝毒性（图1A-E）。进一步地，作者发现了青蒿素能够显著抑制卵巢膜间质细胞的类固醇生成过程和随后的雄激素合成（图1F-G）。

图1  青蒿素及其衍生物抑制卵巢类固醇和睾酮产生，治疗多囊卵巢综合征

02  青蒿素通过介导LONP1与CYP11A1的相互作用，下调CYP11A1表达，从而抑制睾酮产生

为了阐释青蒿素抑制雄激素合成的作用机制，作者采用蛋白质组学进行初步分析发现，膜间质细胞中雄激素合成限速酶CYP11A1的表达显著下调（图2A-B）。随后，Rescue实验结果表明，青蒿素确实是通过CYP11A1从而调控睾酮的产生（图2C-D）。作者对青蒿素调控CYP11A1的机制进行了深入探究，发现青蒿素通过抑制CYP11A1蛋白的稳定性来降低其表达水平（图2E）。随后作者发现了青蒿素可以改变与CYP11A1相互作用的蛋白，进一步验证发现了青蒿素显著增强了线粒体蛋白酶（LONP1）与CYP11A1的相互作用（图2F-G）。

图2  青蒿素通过介导LONP 1与CYP11A1的相互作用，下调CYP11A1表达，从而抑制睾酮产生

03  青蒿素通过直接靶向LONP1，促进CYP11A1降解并抑制睾酮合成

接下来，作者试图探究LONP1在青蒿素调控CYP11A1中的作用，实验结果表明，LONP1通过蛋白酶途径介导CYP11A1的降解（图3A），并且青蒿素及其衍生物都能够加速LONP1催化作用下的CYP11A1的降解（图3B-C）。为了确定青蒿素的直接靶点是LONP1还是CYP11A1，作者利用Pull down+WB实验进行验证，结果显示，LONP1是青蒿素的直接靶点（图3C），细胞热转移实验（CETSA）也证实了二者间的相互作用（图3D）。进一步的分子对接和表面等离子共振（SPR）实验验证了青蒿素与LONP1蛋白水解结构域结合，从而促进CYP11A1降解（图3E），最终抑制睾酮的合成。

图3  青蒿素通过直接靶向LONP 1，促进CYP11A1降解并抑制睾酮合成

04  青蒿素治疗多囊卵巢综合征的临床疗效

最后，研究者进行青蒿素治疗PCOS患者的临床研究。结果显示，在19名PCOS患者中，双氢青蒿素的耐受性良好，均未观察到副作用，且显著降低了患者的血清睾酮含量和通常在PCOS患者体内升高的抗苗勒管激素（AMH）含量（图4A-B）。此外，经双氢蒿素治疗的PCOS患者，体内窦腔卵泡计数明显减少，恢复了规律的月经周期，有效改善了多囊卵巢形态（图4C-D）。总之，青蒿素及其衍生物在治疗多囊卵巢综合征方面具有巨大潜力。

图4  青蒿素治疗多囊卵巢综合征的临床疗效

总结与讨论

本研究发现了青蒿素及其衍生物能够通过抑制卵巢类固醇和睾酮产生，抑制多囊卵巢综合征的表型特征。进一步的机制研究发现，青蒿素通过直接靶向线粒体蛋白酶LONP1，增强其与细胞色素P450家族成员CYP11A1的相互作用，最终调控雄激素的含量，发挥治疗多囊卵巢综合征的作用。本研究为经典抗疟药物青蒿素找到了新的作用靶点，证明了青蒿素在多囊卵巢综合征治疗方面具有巨大临床应用潜力。

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