sFlt-1：妊娠风险的精准预测因子

背景

先兆子痫（preeclampsia）是一种突发性的严重疾病，其导致的早产率高达15%，在全球约有3%-7%的妊娠会引发先兆子痫。先兆子痫发生于妊娠20周后，症状为新出现高血压或早期的高血压恶化，同时伴有蛋白尿。先兆子痫患者严重时会引发子痫（eclampsia），症状表现为全身抽搐，可能导致母体器官损伤、胎盘早剥或胎儿早产，有42%的孕妇死亡都由子痫引起。先兆子痫一旦发生便只有分娩后才可缓解，所以预防性治疗是先兆子痫的重点方向。

可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)，也被称为可溶性血管内皮生长因子受体1(sVEGFR-1)，是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，属于VEGFR-1的可溶性剪接变体亚型。sFlt-1只有细胞外配体结合区，缺少胞质区和跨膜螺旋结构。Flt-1基因编码是含有30个外显子的mRNA，其前体mRNA经剪切形成多种可溶性剪接体，包括sFlt-1-1-i13、sFlt-1-1-i14、sFlt-1-1-i15a和sFlt-1-1-i15b，其多个剪切体都与胎盘生长因子（PlGF）拮抗相关[1]。

图1 Flt-1和sFlt-1结构功能差异

sFlt-1主要由胎盘生成，滋养细胞会异常产生 sFlt-1，将其释放到循环系统后可与PlGF和VEGF-A竞争性结合，拮抗VEGF和PlGF的生物学活性及信号传导，抑制胎盘血管新生，二胎盘血管重铸障碍再而促进胎盘分泌更多的sFlt-1，导致内皮功能紊乱和母体全身性疾病，诱导先兆子痫的发生发展[2]。

图2 先兆子痫的影响

临床上sFlt-1已被广泛用于子痫前期的临床诊断和预后，反映胎盘血管的生长情况及胎儿生长受限。研究报道，在子痫前期患者sFlt-1在mRNA水平增高，通过Elisa检测患者血清中sFlt-1浓度比正常妊娠女性高5倍。且随着孕周的增加，sFlt-1的量先略微降低而后增高，检测孕妇血清中sFlt-1的含量有重要意义[3]。

sFlt-1/PIGF血清蛋白的比值已被认为是先兆子痫和胎儿生长受限预测（FGR）的预测标志物。在10%的假阳性率下，通过sFlt-1/PIGF的比值可以预测53%的早发现先兆子痫[4]。

图3 sFlt-1/PlGF比值在临床诊断中的价值

《妊娠高血压疾病诊治指南2020》中指出：sFlt-1/PIGF检测比值可用于对子痫前期的短期预测和FGR预测，单一截断值38对一周内排除子痫前期有重要价值[5][6]：

□ sFlt-1/PlGF 比值≤38：阴性预测值（排除1周内的子痫前期）为99.3%；

□ sFlt-1/PlGF 比值>38：阳性预测值（预测4周内的子痫前期）为36.7%

      sFlt-1/PIGF检测比值在辅助诊断子痫前期以及病情判断也有重要的临床价值，比值与病情严重程度呈正相关[7]：

□ sFlt-1/PlGF比值<33：可排除先兆子痫；

□ sFlt-1/PlGF 比值>85：早发型，即20~33+6周，可诊断先兆子痫；

□ sFlt-1/PlGF 比值>110：晚发型，即34周~分娩，可诊断先兆子痫。

sFlt-1/PIGF作为子痫诊断标志物可在早期诊断预防，反映胎盘血管的生长状况以及胎儿的生长受限情况，是预测先兆子痫和胎儿生长受限风险的关键指标，可有效降低妊娠风险和死亡率。

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参考文献

[1] Palmer K R , Tong S , Kaitu'U-Lino T J .Placental-specific sFLT-1: role in pre-eclamptic pathophysiology and its translational possibilities for clinical prediction and diagnosis[J].Molecular Human Reproduction, 2016.

[2] Fan X, Rai A, Kambham N, Sung JF, Singh N, Petitt M, Dhal S, Agrawal R, Sutton RE, Druzin ML, Gambhir SS, Ambati BK, Cross JC, Nayak NR. Endometrial VEGF induces placental sFLT1 and leads to pregnancy complications. J Clin Invest. 2014 Nov;124(11):4941-52. 

[3]Maynard S E , Venkatesha S , Thadhani R ,et al.Soluble Fms-like Tyrosine Kinase 1 and Endothelial Dysfunction in the Pathogenesis of Preeclampsia[J].Pediatric Research, 2005, 57(5 Part 2):1R.

[4]Tianhua Hg, Shamim R, et al.Prenatal screening for preeclampsia: the roles of placental growth factor and pregnancy–associated plasma protein A in the first trimester and placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1–placental growth factor ratio in the early second trimester[J].AJOG Global Reports,2023,3(2)

[5]中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组.妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)[J].[2024-03-31].

[6]Leanos-Miranda, AlfredoGraciela Nolasco-Leanos, AnaIsmael Carrillo-Juarez, ReyesJose Molina-Perez, CarlosJanet Sillas-Pardo, LilianaManuel Jimenez-Trejo, LuisIsordia-Salas, IrmaLeticia Ramirez-Valenzuela, Karla.Usefulness of the sFlt-1/PlGF (Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1/Placental Growth Factor) Ratio in Diagnosis or Misdiagnosis in Women With Clinical Diagnosis of Preeclampsia[J].Hypertension: An Official Journal of the American Heart Association, 2020, 76(3).

[7]Verlohren S , Herraiz I , Lapaire O ,et al.New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia.[J].Hypertension, 2014, 63(2):346-352.

文章来源：sFlt-1：妊娠风险的精准预测因子