疾病研究：DMD及BMD的机理和临床表现(译稿)

DMD及BMD的机理和临床表现(译稿)

 

现在已经确定杜氏和贝克型（假肥大型）进行性肌营养不良是由抗肌萎缩蛋白的不正常引起。在假肥大型进行性肌营养不良中大约有90%是杜氏进行性肌营养不良，而贝克型在临床上较少见，大约只占10%。贝克型进行性肌营养不良的临床症状较之杜氏进行性肌营养不良轻许多。

 

在杜氏进行性肌营养不良患者的学龄期，就可以直观地观察到患者行动能力的进行性退化； 10岁以后，患者行走更加困难，可以发现患者应骨盆带和腿部的肌无力，为了尽可能的保持平衡，形成了一种特有的行走姿势：腹部前突，肩部后缩，用脚的前部着地。随着病情的发展患者会完全用脚尖走路。

根据假肥大型进行性肌营养不良患者症状的严重程度，大致可以分成四种类型：1、严重杜氏型；2、温和杜氏型；3、严重贝克型；4、温和贝克型。有些温和贝克型患者，到青春期才发病，20-30岁只是表现出偶尔的肌肉抽筋，甚至到40-50岁还没有明显的肌肉萎缩。我们在这里主要讨论假肥大进行性肌营养不良中最严厉的一种。

 

这是一种典型的X染色体性联索隐性遗传病，突变基因的位置被定位在X染色体的短臂2区1带（XP-21 low side）。通常只有男性表现出病症，而女性是疾病基因的携带者。

该基因叫做抗肌萎缩蛋白基因，是人类基因组中最大的一个基因，发生缺失的可能性较大。该基因包括240万个碱基对，79个外显子（编码序列），所以该基因成为人们研究基因缺失的重点，人们采用聚合酶链反应测试（PCR analysis）进行基因缺失研究。

目前用免疫荧光染色法观察抗肌萎缩蛋白已成为进行基因诊断的一部分。肌肉活检显示肌肉纤维有十字状的阴影。通过荧光染色法，可以在骨胳肌和心肌细胞上看见抗肌萎缩蛋白位于肌细胞膜上，靠近细胞质的边缘。抗肌萎缩蛋白只占整个肌肉细胞膜的2%。  

 

从抗肌萎缩蛋白的数量来确定病情的分类——因基因缺失或点突变使抗肌萎缩蛋白完全缺失或残存率不足3%为严重DMD；残存率在3——20%之间为温和DMD（发病也在幼儿期，但以后的症状比典型的DMD轻）；残存率在20——80%之间或100%但结构或分子重量不正常为贝克型。

这是一个抗肌萎缩蛋白工作的模型，我们可以看到抗肌萎缩蛋白位于肌细胞膜的边上，靠近细胞质。肌细胞膜是一层油脂，抗肌萎缩蛋白是一种杆状的螺旋形蛋白，是肌细胞膜上非常重要的功能蛋白，它维护细胞膜的完整。抗肌萎缩蛋白的C端（羧基端）连接着一系列与抗肌萎缩蛋白相关的糖蛋白，内部端（氨基酸端）连接肌动蛋白（肌动蛋白是肌细胞的骨架），所以说抗肌萎缩蛋白是连接肌细胞内部骨架和细胞膜外的重要桥梁，因为抗肌萎缩蛋白与一系列的抗肌萎缩蛋白相关的糖蛋白质紧密相连附着在肌细胞膜上。（注：没有找到插图）

什么是抗肌萎缩蛋白？什么是肌营养不良？肌营养不良意味着肌肉的消耗，在肌营养不良中肌肉的消耗伴随着肌肉组织功能随着时间的推移而逐渐丧失。同一些先天的肌肉结构的疾病不同，这些疾病是由于肌纤维发育不完整，至使肌肉萎缩，但是患者不会随着时间的推移而丧失肌肉纤维。肌营养不良的关键因素是患者随着时间的推移肌肉纤维会逐渐丧失，致使肌肉萎缩。让我们来看一下复杂的模型，在影像中你可以看到抗萎缩蛋白位于肌细胞内肌细胞膜的边上，羧基端连接着dystroglycans蛋白——肌细胞膜上与抗肌萎缩蛋白相关的糖蛋白，而这些蛋白又通过一个薄片与肌细胞外相连接。在肌细胞膜上还有一系列与抗肌萎缩蛋白相关的糖蛋白——sarcoglycans。当一位患者缺失了抗肌萎缩蛋白，就会相应减少dystroglycans蛋白、sarcoglycans蛋白和其他一些细胞内的蛋白质。因此完全缺失或部分缺失抗肌萎缩蛋白，会引起这些相关的肌细胞膜蛋白的减少，破坏肌纤维结构的完整性，肌纤维容易受到机械损伤。有些患者抗肌萎缩蛋白正常，但是缺失了 sarcoglycans 蛋白或 dystroglycans蛋白，会引起症状较轻的，成年期发病的肢带型进行性肌营养不良。肢带型进行性肌营养不良有12种亚型，它们都是与抗肌萎缩蛋白相关的糖蛋白的不正常引起。至于其导致肌肉纤维损伤的原因有许多假设，但我认为最主要的是这些蛋白的缺失了导致肌细胞膜的脆弱，从而损伤了肌肉纤维。也有的研究者认为由于肌细胞膜的渗漏，导致过量的钙离子进入肌肉细胞，造成了肌纤维的损伤。

 

 现在让我们看一下虚弱的肌细胞膜，mdx鼠是DMD的动物模型，这些鼠完全缺失抗肌萎缩蛋白，但它们无论从临床症状和肌肉组织结构来看都与DMD患者有很大的不同，只有横隔膜表现出了与DMD患者相类似的肌肉组织结构。很显然，鼠的横隔膜使用相当频繁，而它们可能不像人类的骨骼肌结构和体形那样，对肢体肌肉纤维施于如此大的机械压力，导致肢体肌细胞膜的损伤，因此只有在鼠横隔膜中才能明显的看出肌病的病理症状。如果将实验鼠与正常的鼠进行比较，可以发现不同程度的肌纤维不正常。不正常的程度取决于进行怎样形式的收缩。如果这些肌纤维被施以离心的负荷，或者叫拉长的收缩（例如：你手握