TopoFormer论文笔记

Why（研究背景与动机）

1. 问题背景
   • 药物研发成本高昂（10年+、数十亿美元），传统方法（分子对接、自由能计算、经验模型）存在精度低、计算量大、易漏检非常规结合位点等问题。
   • 现有深度学习模型依赖序列数据（如蛋白质序列/SMILES），但忽略关键 3D 结构信息（如立体化学效应），导致对蛋白质-配体相互作用的建模不足。

2. 现有技术瓶颈
   • NLP 模型（如 Transformer）难以直接应用于 3D 分子结构，因其序列化架构无法兼容空间拓扑信息。
   • 传统拓扑方法仅捕捉简单拓扑特征，缺乏对多尺度物理化学相互作用（如氢键、范德华力）的表征。

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How（方法与技术）

1. TopoFormer概述

（1）不同于传统 Transformer 仅处理蛋白质和配体序列，TopoFormer 直接输入 3D 蛋白质-配体复合物。
（2）为明确分析范围，TopoFormer 采用 20 埃（Å）或更精确的 12 埃截断值（cutoff），在设定距离范围内识别重配体（heavy ligand）及其邻近蛋白质原子。TopoFormer 随后通过其拓扑序列嵌入模块（Topological Sequence Embedding Module），将 3D 分子结构转化为拓扑序列。该过程将各类物理、化学及生物相互作用编码为向量序列。
（3）TopoFormer 采用未标注蛋白质-配体复合物进行自监督预训练，使用 Transformer 编码器-解码器重构拓扑序列。该阶段通过比较输出与输入 Embedding 的相似度来评估精度。
（4）完成预训练后，TopoFormer 进入基于标记复合物的监督式微调阶段，此时初始嵌入向量转化为下游任务（如评分、排序、对接及筛选）的核心特征。在预测模块中，每个任务均配置专用预测头（dedicated head）。为确保准确性并降低偏差，TopoFormer 集成多个以不同随机种子初始化的拓扑 Transformer 深度学习模型，并与基于序列的模型形成互补。

2. PTHL

（1）TopoFormer 采用持续拓扑超有向图拉普拉斯算子（Persistent Topological Hyperdigraph Laplacian, PTHL）技术对三维蛋白质-配体复合物进行精细表征，其优势超越传统图（Graph）、单纯复形（Simplicial Complexe）与超图（Hypergraph）。
（2）在研究蛋白质-配体复合物时，我们首先构建拓扑超有向图（Topological Hyperdigraph）进行表征。拓扑超有向图利用不同维度的定向超边（Directed Hyperedge），可建模超越简单二元连接的复杂相互作用，相较传统方法实现更精细的表征。此外，超边的方向性整合了电负性（electronegativity）、电离能（ionization energy）等物理化学属性，相较传统方法实现更精细的表征。
（3）拓扑拉普拉斯矩阵的特征值（谱）可揭示对象的的拓扑和几何特性。
（4）为捕获蛋白质-配体复合物中复杂的原子相互作用（包括共价键、离子键与范德华力），TopoFormer 采用 PTHL 进行多尺度分析。该方法基于过滤参数（filtration parameter）演化拓扑序列，可跨尺度解析相互作用（如原子间距离从 2 埃到 12 埃），帮助 Transformer 模型识别各尺度对结合亲和力等特性的贡献。通过注意力分数可直观呈现不同尺度对复合物形成的具体作用机制（图3b-e）。
（5）元素间相互作用，包括氢键、范德华力与 π-π 堆积（pi-stacking），是维持蛋白质-配体复合物稳定性与特异性的关键因素。为在元素层面解析这些相互作用，TopoFormer 在拓扑序列嵌入（Topological Sequence Embedding）中引入元素特异性分析（Element-specific Analysis）方法。该方法基于蛋白质与配体中的常见重元素构建超有向子图，生成元素特异性拉普拉斯矩阵以编码复合物内的相互作用。该技术通过提取精细的物理化学特征，增强 Transformer 模型对蛋白质-配体相互作用复杂动态过程的理解。

3. 自监督预训练+监督式微调

（1）预训练阶段：使用 PDBbind 的 19,513 个未标记的蛋白质-配体复合物对 TopoFormer 进行预训练，通过重建拓扑嵌入（TopoFormer 采用拓扑嵌入模型将 3D 蛋白质-配体复合物转化为具有多尺度特征的拓扑序列），并均方误差（MSE）作为重建损失函数，使模型从海量无标签数据中学习蛋白质-配体相互作用的普适表征。
（2）微调阶段：针对评分、排序、对接与筛选任务，采用平均绝对误差（MAE）作为损失函数对 TopoFormer 进行微调。

4. 关键技术细节

（1）拓扑超有向图（Topological Hyperdigraph）
• 图：边仅连接两个顶点，无方向性。
• 超图（Hypergraph）：边可连接多个顶点，但无方向性。
• 有向图（Directed Graph）：边有方向性，但每条边仍仅连接两个顶点。
• 单纯形（Simplex）：是顶点集合的几何抽象：
◦ 0维单纯形：单个点
◦ 1维单纯形：线段（两个顶点）
◦ 2维单纯形：三角形（三个顶点、三条边）
◦ 3维单纯形：四面体（四个顶点、六条边、四个三角形面）
◦ k维单纯形：k+1 个顶点及其所有子结构
• 单纯复形（Simplicial Complexe）：由单纯形构成的集合，描述高维拓扑结构，但无方向性。
• 拓扑超有向图：结合超图的多顶点连接、有向图的方向性、单纯复形的拓扑分析。本质上，拓扑超有向图由定向超边（Directed Hyperedge）组成。

图4-b 单纯复形

图4-c 定向超边

（2）拓扑拉普拉斯算子（Topological Laplacians）与谱分析（Spectrum Analysis）
• 拓扑拉普拉斯算子是高阶拓扑结构（如单纯复形、超图、超有向图）上的拉普拉斯算子，用于量化结构的拓扑和几何特性。
◦ 单纯复形、超图与超有向图的拓扑信息均源自其链复形（Chain Complexe）。下文我们将从链复形的角度重新定义拉普拉斯算子：设 ${\Omega }_{\ast }$ 为具有微分算子 ${\partial }_k:{\Omega }_k\to {\Omega }_{k-1}$ 的链复形，假设每个 ${\Omega }_k$ 均配备内积结构，则边界算子（Boundary Operator）${\partial }_k$ 存在伴随算子 ${\partial }_k^{\ast }$ 。组合拉普拉斯算子 ${\Delta }_k:{\Omega }_k\to {\Omega }_k$ 定义为：
$${\Delta }_k={\partial }_{k+1}\circ {\partial }_{k+1}^{\ast }+{\partial }_k^{\ast }\circ {\partial }_k\text{\hspace{1em}(4)}$$
特别地，${\Delta }_0={\partial }_1\circ {\partial }_1^{\ast }$。若为每个 ${\Omega }_k$ 选取标准正交基，则拉普拉斯算子 ${\Delta }_k$ 的表示矩阵 ${\mathcal{L}}_k$ 可表达为：
$${\mathcal{L}}_k=B_{k+1}{B}_{k+1}^T+B_k^T{B}_k\text{\hspace{1em}(5)}$$
其中 $B_k$ 为 ${\partial }_k$ 的左乘表示矩阵，$B_k^T$ 为 $B_k$ 的转置矩阵。项 $B_k^T{B}_k$ 描述 $k$ 维单纯形在 $(k-1)$ 维单纯形交集中产生的连通性；而项 $B_{k+1}{B}_{k+1}^T$ 则反映 $k$ 维单纯形嵌入 $(k+1)$ 维单纯形引发的相互作用。
◦ 此定义将图拉普拉斯算子（Graph Laplacian）（将图视为 1 维单纯形）推广至高维空间。其特征向量与特征值编码单纯复形或超有向图的几何与拓扑信息。
• 谱分析：通过研究拓扑拉普拉斯算子的特征值（谱），揭示结构的拓扑和几何特性。由于拉普拉斯矩阵半正定，其特征值均非负：
◦ 谐波谱（Harmonic Spectrum）：对应零特征值，反映拓扑信息。
◦ 非谐波谱（Non-Harmonic Spectrum）：对应非零特征值，反映几何信息。
（3）持续拉普拉斯算子（Persistent Laplacians）
• 持续拉普拉斯算子又称多尺度拓扑拉普拉斯算子（Multiscale Topological Laplacians），最初于 2019 年提出。
• 与持续同调（Persistent Homology）类似，持续拉普拉斯算子​​通过过滤过程（filtration process）​​实现​​多尺度表征​​。
◦ 持续同调：用于捕捉数据在不同尺度下的拓扑特征。其核心是通过​​​​过滤过程逐步改变一个尺度参数（即​​过滤参数​​），生成一系列嵌套的子结构（如单纯复形），并跟踪拓扑特征的“诞生”与“消失”。
◦ 过滤过程是通过逐步调整一个参数（记为 ​​d​​），构建数据从局部到全局的层级化结构。
◦ 过滤参数 d 的选择​​依赖于数据类型。例如，对点云数据，d 通常表示以每个点为中心的球体半径（或直径）。当 d 增大时，球体逐渐覆盖更多邻近点。
◦ 调整过滤参数：通过递增 d 值，生成一系列嵌套的结构，形成层级化的表征序列（例如，较小 d 值生成的图始终是较大 d 值生成图的子集）。 ​​
（4）元素特异性分析（Element-specific Analysis）
• 为实现精确预测，需在分子层面更优地表征蛋白质与配体间的相互作用。为此，TopoFormer 引入元素特异性拓扑嵌入技术进行特征提取。
• 分析配体时，重点关注碳（C）、氮（N）、氧（O）、硫（S）、磷（P）、氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）、碘（I）等重元素；而蛋白质仅考虑碳（C）、氮（N）、氧（O）、硫（S）。通过特定顺序排列的元素组合表征蛋白质-配体相互作用：
◦ 蛋白质元素组合：
E protein = { { C } , { N } , { O } , { S } , { C,N } , { C,O } , { C,S } , { N,O } , { N,S } , { O,S } , { C,N,O,S } } \mathcal{E}_{\text{protein}} = \left\{ \{ \text{C} \}, \{ \text{N} \}, \{ \text{O} \}, \{ \text{S} \}, \{ \text{C,N} \}, \{ \text{C,O} \}, \{ \text{C,S} \}, \{ \text{N,O} \}, \\ \{ \text{N,S} \}, \{ \text{O,S} \}, \{ \text{C,N,O,S} \} \right\} Eprotein​={{C},{N},{O},{S},{C,N},{C,O},{C,S},{N,O},{N,S},{O,S},{C,N,O,S}}
◦ 配体元素组合：
E ligand = { { C } , { N } , { O } , { S } , { C,N } , { C,O } , { C,S } , { N,O } , { N,S } , { O,S } , { N,P } , { F,Cl,Br,I } , { C,O,N,S,F,P,Cl,Br,I } } \mathcal{E}_{\text{ligand}} = \left\{ \{ \text{C} \}, \{ \text{N} \}, \{ \text{O} \}, \{ \text{S} \}, \{ \text{C,N} \}, \{ \text{C,O} \}, \{ \text{C,S} \}, \{ \text{N,O} \}, \\ \{ \text{N,S} \}, \{ \text{O,S} \}, \{ \text{N,P} \}, \{ \text{F,Cl,Br,I} \}, \\ \{ \text{C,O,N,S,F,P,Cl,Br,I} \} \right\} Eligand​={{C},{N},{O},{S},{C,N},{C,O},{C,S},{N,O},{N,S},{O,S},{N,P},{F,Cl,Br,I},{C,O,N,S,F,P,Cl,Br,I}}
• 在元素特异性嵌入框架下，蛋白质-配体相互作用通过两组原子（一组来自蛋白质，另一组来自配体）间的拓扑链接定义。例如，符号 K { C,N } , { S } K_{\{\text{C,N}\},\{\text{S}\}} K{C,N},{S}​ 表示由蛋白质的 C、N 原子与配体的 S 原子构成的拓扑超有向图表征。
• 该嵌入方法通过空间关系矩阵 $D$ 量化相互作用，其数学定义为：
$$D(i,j)=\{\begin{array}{ll}\Vert {\mathbf{r}}_i-{\mathbf{r}}_j\Vert ,& \text{若 }{\mathbf{r}}_i\in {\mathcal{E}}_{\text{protein}},{\mathbf{r}}_j\in {\mathcal{E}}_{\text{ligand}}\\ & \text{或 }{\mathbf{r}}_i\in {\mathcal{E}}_{\text{ligand}},{\mathbf{r}}_j\in {\mathcal{E}}_{\text{protein}}\\ \infty ,& \text{其他情况}\end{array}\text{\hspace{1em}(10)}$$
其中，${\mathbf{r}}_i,{\mathbf{r}}_j$ 为原子坐标向量，$\Vert {\mathbf{r}}_i-{\mathbf{r}}_j\Vert$ 表示欧氏距离。
• TopoFormer 模型考虑配体原子周围20埃内的蛋白质原子，而 ${\mathbf{TopoFormer}}_s$ 模型将此范围缩小至12埃。本研究通过将蛋白质内部或配体内部原子间距设为无穷大，聚焦于蛋白质-配体间相互作用。针对特定复合物，共存在 143 种潜在元素组合（ 11 种蛋白质组合 ×13 种配体组合），每种组合均作为单纯复形通过持续 PTHL 方法进行深度解析。

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So（结果）

• 评分任务：CASF-2016 上 PCC=0.864，RMSE=1.568 kcal/mol（表1）。
• 排名任务：CASF-2016 高/低阶成功率 21%/60%（图2f）。
• 对接任务：CASF-2013 成功率 91.3%，显著优于现有模型（图3f-g）。
• 筛选任务：LIT-PCBA 数据集 ${\mathbf{EF}}_{1\%}$=7.29，优于多数基于评分函数的筛选方法（表2）。

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3D 复合物的拓扑序列嵌入流程

1. 提取相关原子信息

目标：从蛋白质-配体复合物中提取相关原子信息（元素数组，坐标数组）

代码实现：
（1）蛋白质处理：

# 从PDB文件中读取蛋白质原子（C/N/O/S）
raw_protein_ele, raw_protein_xyz = get_data_from_protein_PDB(
    protein_pdb_file=protein_file,
    consider_ele=['C', 'N', 'O', 'S']
)

（2）配体处理：

# 从PDB/SDF/MOL2/Ensemble PDB文件中读取配体原子（H/C/N/O/F/P/S/Cl/Br/I）
    if ligand_file_type == 'pdb':
        raw_ligand_ele, raw_ligand_xyz = get_data_from_ligand_PDB(
            ligand_file,
            ['H', 'C', 'N', 'O', 'F', 'P', 'S', 'Cl', 'Br', 'I'],
        )
    elif ligand_file_type == 'sdf':
        raw_ligand_ele, raw_ligand_xyz = get_data_from_ligand_sdf(
            ligand_file,
            ['H', 'C', 'N', 'O', 'F', 'P', 'S', 'Cl', 'Br', 'I'],
        )
    elif ligand_file_type == 'mol2':
        raw_ligand_ele, raw_ligand_xyz = get_data_from_ligand_mol2(
            ligand_file,
            ['H', 'C', 'N', 'O', 'F', 'P', 'S', 'Cl', 'Br', 'I'],
        )
    elif ligand_file_type == 'ensamble_pdb':
        raw_ligand_ele, raw_ligand_xyz = get_data_from_ligand_ensemble_PDB(
            ligand_file,
            ['H', 'C', 'N', 'O', 'F', 'P', 'S', 'Cl', 'Br', 'I'],
        )

（3）筛选配体周围 consider_field（默认 20Å）内的蛋白质原子

    protein_indices = []
    for i_portein, protein_xyz in enumerate(raw_protein_xyz):
        for i_ligand, ligand_xyz in enumerate(raw_ligand_xyz):
            if np.linalg.norm(protein_xyz - ligand_xyz) <= consider_field:
                flag = 1
                break
            else:
                flag = 0
                continue
        if flag == 1:
            protein_indices.append(i_portein)
    considered_protein_ele = raw_protein_ele[protein_indices]
    considered_protein_xyz = raw_protein_xyz[protein_indices]
    print(f'Number of protein atoms: {len(considered_protein_ele)}')
    print(f'Number of protein atoms: {len(raw_ligand_ele)}')

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2. 元素组合方案

目标：定义蛋白质和配体的元素组合，捕捉不同化学相互作用

理论：
（1）蛋白质元素组合：C, N, O, S 的单元素及多元素组合（如 {C}, {N}, {C,N} 等）
（2）配体元素组合：包含 C, N, O, S, F, P, Cl, Br, I 的组合

代码实现：

    # 获取元素组合方案
    protein_ele_sets, ligand_ele_sets = selected_target_combination(scheme_name=ele_scheme)

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3. 生成距离矩阵

目标：生成蛋白质-配体跨分子原子距离矩阵，屏蔽分子内原子距离
代码实现：

    # 遍历所有元素组合
    for i, protein_ele in enumerate(protein_ele_sets):
        # 筛选当前元素组合的蛋白质原子
        selected_protein_indices = [ele in protein_ele for ele in considered_protein_ele]
        selected_protein_ele = considered_protein_ele[selected_protein_indices]
        selected_protein_xyz = considered_protein_xyz[selected_protein_indices]

        for j, ligand_ele in enumerate(ligand_ele_sets):
            # 筛选当前元素组合的配体原子
            selected_ligand_indices = [ele in ligand_ele for ele in raw_ligand_ele]
            selected_ligand_ele = raw_ligand_ele[selected_ligand_indices]
            selected_ligand_xyz = raw_ligand_xyz[selected_ligand_indices]

            # 生成距离矩阵
            distance_matrix = generate_distance_matrix(selected_protein_ele, selected_protein_xyz,
                                                       selected_ligand_ele, selected_ligand_xyz, dis_cutoff)

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4. PTHL

目标：通过持久拉普拉斯（Persistent Laplacian）分析提取多尺度拓扑特征

理论：
（1）空间尺度参数化：通过 dis_start（起始距离）、dis_step（步长）、dis_cutoff（终止距离）定义多尺度分析范围（例如 0-10Å ，步长 0.1Å）。
（2）拓扑不变量与频谱统计：计算每个尺度下的拉普拉斯矩阵特征值，统计以下特征：
• 零特征值数量（Betti 数）
• 非零特征值的最大值、均值、标准差等

代码实现：

    # 初始化特征数组
    feature_array = np.zeros([6, int((dis_cutoff - dis_start) / dis_step), 143])
    print(f'feature shape: [#statisc spectral, #filtration parameters, #element-specific combinations] = [6, 100, 143]')
    element_combin_count = 0

    # 计算拓扑特征
    protein_len = len(selected_protein_ele)
    ligand_len = len(selected_ligand_ele)
    if (ligand_len > 0 and protein_len > 0):
        # 调用SimplicialComplexLaplacian进行持续同调计算
        scpl = SimplicialComplex_laplacian.SimplicialComplexLaplacian()
        all_laplacian_features = scpl.persistent_simplicialComplex_laplacian_dim0(
            input_data=distance_matrix,
            is_distance_matrix=True,
            max_dim=0,
            filtration=np.round(np.arange(dis_start, dis_cutoff, dis_step), 2),
            print_by_step=True,
        )
        # 提取特征统计量
        for filtration_n, data_l in enumerate(all_laplacian_features):
            statistic_val = SimplicialComplex_laplacian.statistic_eigvalues(data_l[0])
            statistic_feature = [
                statistic_val.count_zero,  # 零特征值数量（拓扑不变量）
                statistic_val.max,         # 最大非零特征值
                statistic_val.sum,         # 非零特征值总和
                statistic_val.nonzero_mean,  # 非零特征值均值
                statistic_val.nonzero_std,   # 非零特征值标准差
                statistic_val.nonzero_min,   # 最小非零特征值
            ]
            feature_array[:, filtration_n, element_combin_count] = statistic_feature
    element_combin_count += 1

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5. 特征序列生成与保存

目标：将多尺度和元素组合的特征整合为序列（生成的拓扑序列作为Transformer的输入）

输出结构：
• 维度：[6, 100, 143]
◦ 6 种统计量（零特征值数量、最大值等）
◦ 100 个空间尺度（若 dis_cutoff=10Å，步长 0.1Å）
◦ 143 种元素组合（11 种蛋白质组合 × 13 种配体组合）

代码实现：

    # 初始化特征数组
    feature_array = np.zeros([6, int((dis_cutoff - dis_start) / dis_step), 143])
    print(f'feature shape: [#statisc spectral, #filtration parameters, #element-specific combinations] = [6, 100, 143]')
    element_combin_count = 0
    
    # 保存特征文件
    if output_feature_name is None:
        protein_name_temp = os.path.split(protein_file)[-1].split('.pdb')[0]
        protein_name = protein_name_temp.split('_protein')[0] if '_protein' in protein_name_temp else protein_name_temp
        output_feature_name = protein_name
    np.save(os.path.join(output_feature_folder, f'{output_feature_name}.npy'), feature_array.astype(np.float32),
            allow_pickle=True)

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完整流程示例

1. PDB文件

定义：PDB（Protein Data Bank）文件是存储生物大分子（如蛋白质）三维结构的标准格式
代码中的处理函数：
• get_data_from_protein_PDB 提取蛋白质的 C, N, O, S 原子坐标。
• get_data_from_ligand_PDB 提取配体的 H, C, N, O 等原子。
作用：从PDB文件中提取特定元素（C, N, O, S）的原子坐标

示例PDB片段：

ATOM      1  N   MET A   1      10.123  20.456  30.789  1.00 20.00           N  
ATOM      2  CA  MET A   1      11.234  21.567  31.890  1.00 25.00           C  
HETATM 1000  O   HOH B   1       5.678   6.789   7.890  1.00 15.00           O  

• 蛋白质原子：以 ATOM 开头，如 N（氮）、CA（α-碳）等。
• 配体/水分子：以 HETATM 开头，如 O（氧）。

解析过程：
（1） 截取第3列的原子类型（如N/CA/O）
（2）提取坐标：第7-9列（X/Y/Z坐标），例如 N 原子坐标为 (10.123, 20.456, 30.789)
（3）代码会过滤保留 C, N, O, S 原子，最终得到：

selected_ele = ['N', 'C', 'O']
selected_xyz = [[10.123, 20.456, 30.789], [11.234,21.567,31.890], [5.678,6.789,7.890]]

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2. SDF文件（配体结构文件）

代码中的处理函数：get_data_from_ligand_sdf
作用：从SDF文件中提取 H, C, N, O 等元素的原子坐标

示例SDF片段：

  1  2  3  0  0  0  0  0  0  0999 V2000
    4.3180   -0.9960    0.0010 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0
    5.1840   -0.4960    0.0000 N   0  0  0  0  0  0  0  0  0
    3.4520   -0.4960    0.0010 O   0  0  0  0  0  0  0  0  0

解析过程：
（1）第4行开始读取原子数（此处3个原子）
（2）提取每行前3个坐标为XYZ值，第4列为元素类型，例如 C 原子坐标为 (4.318, -0.996, 0.001)
（3）最终得到：

selected_ele = ['C', 'N', 'O']
selected_xyz = [[4.318,-0.996,0.001], [5.184,-0.496,0.0], [3.452,-0.496,0.001]]

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3. 距离矩阵（Distance Matrix）

代码中的处理函数：generate_distance_matrix
作用：计算蛋白质-配体原子间的距离，并生成特殊结构的矩阵

示例场景：
• 假设：
◦ 蛋白质有2个原子：P1(0,0,0), P2(1,1,1)
◦ 配体有2个原子：L1(2,2,2), L2(3,3,3)
• 生成规则：蛋白质内部或配体内部的原子距离设为极大值（cutoff*10000），仅保留蛋白质与配体间的距离
• 生成结果：

         P1     P2     L1     L2
P1 [[1e+06, 1e+06, 3.464, 5.196],
P2  [1e+06, 1e+06, 1.732, 3.464],
L1  [3.464, 1.732, 1e+06, 1e+06],
L2  [5.196, 3.464, 1e+06, 1e+06]]

• 说明：
◦ P1-P2（蛋白质内部）距离设为1e+06
◦ L1-L2（配体内部）距离设为1e+06

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4. 拓扑特征

代码中的处理函数：SimplicialComplex_laplacian模块

特征生成过程：
（1）元素组合：选择特定的元素组合，例如，蛋白质选择 C, N, O, S 的子集，配体选择 H, C, N, O 等子集（如蛋白质的 C 和配体的 O）
（2）过滤参数：从 dis_start 到 dis_cutoff，以 dis_step 为步长，生成一系列距离阈值（如0.1Å间隔的0-10Å）
（3）拉普拉斯矩阵：在每个阈值下构建单纯复形，计算拉普拉斯矩阵的特征值
（4）统计特征：对每个距离阈值下的特征值提取6个统计量：零特征值计数、最大值、总和、非零均值、非零标准差、非零最小值

示例输出形状：

feature_array.shape = (6, 100, 143)

维度解释：
• 第1维：6 个统计指标
• 第2维：100 个距离阈值（如 0.1Å 间隔的 0-10Å）
• 第3维：143 种元素组合（蛋白质 11 种 × 配体 13 种）

具体示例：
• 元素组合：蛋白质的 C 和配体的 O。
• 过滤参数：0Å, 0.1Å, ..., 10Å
• 距离 =3.0Å 时，输出特征：

特征值 = [0.0, 1.2, 0.8, 0.0]
统计量 = [
  2,      # 零值计数
  1.2,    # 最大值
  2.0,    # 总和 (1.2+0.8)
  1.0,    # 非零均值 (1.2+0.8)/2
  0.2,    # 非零标准差 √[((1.2-1)^2+(0.8-1)^2)/2]
  0.8     # 非零最小值
]

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5. 完整流程示例

输入：
• 蛋白质 PDB ：含 C, N, O, S 原子
• 配体 SDF ：含 H, C, N, O 原子
• 参数：考虑半径 20Å ，距离范围 0-10Å ，步长 0.1Å

处理步骤：
（1）提取蛋白质中距离配体20Å内的 C, N, O, S 原子
（2）提取配体中所有 H, C, N, O 原子
（3）生成 50×50 距离矩阵（假设蛋白质 30 原子 + 配体 20 原子）
（4）对每个元素组合（如 C-C、C-O 等）生成 50×50 子矩阵
（5）在 0-10Å 范围内以 0.1Å 步长计算拓扑统计量
（6）最终生成形状为 (6,100,143) 的特征数组

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