深度学习模型DeSide，凭借高度拟真的肿瘤基因表达谱，实现患者有效分层

于 2025-03-23 19:06:48 发布
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分类专栏： 文献日推 文章标签： 深度学习 人工智能 大数据 医学人工智能 医工交叉
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小罗碎碎念

肿瘤微环境研究的挑战与机遇

在肿瘤研究领域，肿瘤微环境（TME）的细胞组成分析至关重要。

传统的分析方法，如流式细胞术、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和免疫组化，虽各有优势，但在成本、细胞类型覆盖范围和提取效率等方面存在明显局限。

批量RNA测序虽具有成本效益，然而癌细胞基因表达谱（GEP）的高度变异性，以及现有计算方法难以充分考虑细胞类型内的异质性、确定最佳基因列表和处理高维数据等问题，使得准确推断肿瘤细胞组成面临重重困难，这也为医学AI研究在该领域的应用带来了挑战与机遇。

DeSide方法的创新突破

针对上述难题，一种名为DeSide的统一深度学习方法应运而生。它整合了来自多种实体肿瘤和癌细胞系的scRNA-seq数据集，运用创新的采样和数据过滤技术，生成与实际肿瘤高度相似的合成肿瘤GEP。

https://www.pnas.org/doi/suppl/10.1073/pnas.2407096121#/

在模型架构上，DeSide采用独特的深度神经网络（DNN），结合生物通路信息作为额外特征，通过特定的激活函数和网络结构设计，有效克服了癌细胞GEP变异带来的干扰，能够准确估计16种细胞类型在实体肿瘤中的比例。

image-20250323092106559

实验结果显示，DeSide在预测肿瘤纯度和细胞组成方面，显著优于现有方法，并且在多个外部数据集上展现出良好的泛化能力。

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DeSide的应用价值与未来展望

DeSide在医学AI研究中具有重要的应用价值。一方面，它能够通过准确估计细胞比例，实现对癌症患者的有效分层，为临床预后评估提供有力支持。

研究发现，基于DeSide预测的细胞比例，可识别出多种对患者预后有显著影响的细胞类型及细胞类型组合，这有助于深入理解肿瘤生物学机制，挖掘潜在的治疗靶点。

另一方面，尽管DeSide目前存在数据归一化和未考虑细胞空间分布等局限性，但随着更多scRNA-seq数据的积累和技术的不断改进，其在肿瘤研究和临床应用中的潜力巨大，有望为医学AI在肿瘤微环境分析领域开辟新的方向，推动精准医疗的发展。

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一、文献概述

  1. 研究背景
    • 肿瘤微环境复杂性：实体肿瘤由癌细胞和肿瘤微环境（TME）中的多种细胞组成，TME细胞的存在和数量与患者预后相关，精确评估肿瘤细胞组成对临床治疗意义重大。
    • 现有分析方法的局限性：常用的细胞组成分析方法如流式细胞术、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和免疫组化存在成本高、细胞类型覆盖有限或提取效率低等问题。批量RNA测序虽具成本效益，但癌细胞基因表达谱（GEP）的高度变异性以及现有计算方法的缺陷，使得准确推断细胞比例面临挑战。
  2. DeSide方法
    • DNN架构：采用两个全连接神经网络，即路径网络和GEP网络，分别从路径概况和GEP中提取信息。输出层使用sigmoid函数，对预测比例施加软约束，先预测非癌细胞比例，再计算癌细胞比例。
    • 合成GEP策略：整合多个scRNA-seq数据集，创建包含16种细胞类型、每种类型10,000个单细胞类型GEP的平衡数据集S1。采用段采样生成细胞比例矩阵，实施GEP级和基因级过滤，提高合成肿瘤GEP与TCGA数据的相似性。
  3. 实验结果
    • 训练集对模型性能的影响：不同训练集显著影响DNN模型性能，“段采样无过滤”（D2）生成的训练集覆盖更广泛的GEP空间，包含D1的训练集能提高与真实肿瘤的相似性，D1+D2组合训练集效果最佳。
    • 与其他算法的性能比较：在预测19种肿瘤类型的癌细胞比例时，DeSide在17种肿瘤类型上的一致性相关系数（CCC）最高，优于其他基于特征基因的方法。在多个额外数据集上，DeSide对多种细胞类型的预测准确性也很高。
    • 患者分层：基于DeSide预测的细胞比例，可将患者有效分层。在8种肿瘤类型中，多种细胞类型比例能显著区分患者的总生存期（OS），细胞类型组合分析发现了更多有意义的细胞相互作用。
  4. 研究讨论
    • 优势：DeSide能准确估计细胞比例，在多种癌症类型中表现出色，且所需训练样本少，可用于GEP反卷积，有助于揭示肿瘤免疫和患者预后的关系。
    • 局限：批量和单细胞RNA测序数据的归一化方法不同，可能引入偏差；DeSide未考虑细胞的空间分布信息。
  5. 材料和方法
    • 合成肿瘤的GEP：生成D0、D1、D2三个数据集用于训练，对数据集S0进行处理生成S1，计算合成肿瘤的GEP并进行过滤，最终保留约9,000个基因。
    • DNN模型：详细介绍了模型架构、路径概况计算方法、模型训练和测试等相关内容。
    • 数据、材料和软件可用性：DeSide基于Python和TensorFlow实现，代码和数据集开源，可从GitHub、Zenodo等平台获取。

比较项目

比较项目详情
训练集D0：随机采样无过滤；D1：段采样后过滤；D2：段采样无过滤；D1+D2：D1和D2组合
测试集T0 - T2：分别与D0 - D2生成方法相同；T3：由sctGEP生成
性能评估指标CCC、Pearson相关性（r）、均方根误差（RMSE）、平均绝对误差（MAE）
数据集TCGA：19种肿瘤类型批量RNA-seq数据；GSE184398：12种实体肿瘤类型数据；SC_GBM、SC_HNSCC、SC_OV：特定癌症类型数据
细胞类型预测16种独立细胞类型和7种合并细胞类型
患者分层指标Cox p值、log-rank p值、q值、风险比（HR）

关键问题

  1. DeSide与其他细胞组成分析算法相比，优势体现在哪些方面？
    • DeSide在预测肿瘤纯度和细胞组成方面准确性更高，在19种肿瘤类型中的17种上，其预测癌细胞比例与癌症纯度（CPE值）的一致性相关系数（CCC）最高。
    • 它所需训练样本仅20万个，约为当前最先进方法Kassandra的1%。而且，DeSide能有效捕捉多种实体肿瘤的共同结构，泛化能力强，在不同数据集上对多种细胞类型的预测表现都很出色。
  2. DeSide在患者分层方面有哪些重要发现？
    • 基于DeSide预测的细胞比例，在8种肿瘤类型中，多种细胞类型如癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肌成纤维细胞、CD4 T细胞、肥大细胞等的比例，可有效将患者分层为总生存期（OS）显著不同的两组。
    • 细胞类型组合分析发现，某些细胞类型组合能更有效地分层患者，如头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，高CD4+ T细胞和低巨噬细胞比例的组合，与最佳OS相关，且危险比（HR）是仅使用CD4+ T细胞比例的两倍。
  3. DeSide目前存在哪些局限性？
    • 批量和单细胞RNA测序数据的归一化方法不同，可能在预测细胞比例时引入系统偏差。
    • DeSide目前未考虑细胞在肿瘤内的空间分布信息，而细胞的空间分布会影响患者预后和治疗反应。

二、DeSide概述

(A) 深度神经网络（DNN）模型

该模型由两个全连接神经网络组成：通路网络和基因表达谱（GEP）网络，每个网络都是一个七层的多层感知器（MLP），并共享一个输出层。

这张图片展示了 DeSide 的 DNN（深度神经网络）模型架构。

它们分别以肿瘤组织的通路概况和基因表达谱作为输入。经过处理后，它们的输出（来自第五个隐藏层）被连接起来，以从肿瘤组织的基因表达谱预测15种非恶性细胞类型的细胞比例（y）。

然后，通过从1中减去y的总和来计算癌细胞比例（yc），输出层使用sigmoid函数作为激活函数，并对输出总和应用软约束，即总和大于（或等于）0且小于（或等于）1。

(B) 肿瘤组织合成工作流程

此工作流程包括单细胞数据集整合、细胞比例生成和肿瘤组织基因表达谱模拟。

DeSide方法中批量肿瘤合成的流程

  • 单细胞数据集整合：整合12个单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，经批次效应校正、聚类和重新注释后，得到包含约32万个细胞的整合scRNA-seq数据集S0。从S0中采样基因表达谱（GEP），得到包含16种细胞类型（每种1万个GEP）的平衡单细胞类型GEPs数据集S1。细胞比例可通过分段采样或随机采样生成细胞比例矩阵（P）。
  • 批量肿瘤合成：以癌症基因组图谱（TCGA）包含19种癌症类型的数据集作为参考GEPs。结合S1和细胞比例矩阵（P）生成批量GEPs（D2/D0），再经过GEP过滤（与TCGA对比）和基因过滤（特征分数与细胞比例对比）两个过滤步骤，得到过滤后的批量GEPs（D1），作为训练集。

三、数据、材料和软件的可用性

软件实现与获取

DeSide使用Python和TensorFlow库构建深度神经网络模型，其软件包可在GitHub（https://github.com/OnlyBelter/DeSide ）获取。

详细使用说明和文档可访问https://deside.readthedocs.io/ ，文档涵盖了DeSide的使用方法、研究中所用数据集信息以及主要函数参数。

代码与数据存储

用于重现研究结果和图表的源代码存于Zenodo存储库（https://zenodo.org/doi/10.5281/zenodo.7996661 ），预处理后的数据集也可在此获取。

公开数据集来源

  • 批量RNA测序数据：GEO184398-Live中的数据从https://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/geo/series/GSE184nnn/GSE184398/suppl/GSE184398_pancan_all_pc_genes_Live_TPM_Aug_3_20.tsv.gz下载；TCGA项目中19种肿瘤类型的批量RNA测序数据从GDC数据门户（https://portal.gdc.cancer.gov/ ）以读取计数（htseq.counts）形式下载。
  • 其他数据：图4A - C所用数据来自https://science.bostongene.com/kassandra/downloads；图4D中的原型流动群体值（即流动分数）从https://datalibrary.ucsf.edu/node/121/下载；包含基因长度信息的注释文件“gencode.gene.info.v22.tsv”从https://gdc.cancer.gov/about-data/gdc-data-processing/gdc-reference-files下载。

单细胞RNA测序数据集

  • 研究收集的部分scRNA - seq数据集（LUAD、GBM、PRAD）列于补充信息附录的数据集S6；
  • OV - ascites从https://figshare.com/s/711d3fb2bd3288c8483a下载；
  • HNSCC从3CA数据集（https://www.weizmann.ac.il/sites/3CA/head-and-neck ）下载。

图表相关数据和代码

可在https://github.com/OnlyBelter/DeSide_mini_example/tree/main/plot_fig找到。

此外，研究还使用了先前已发表的数据，包括GEO184398-Live批量RNA测序数据、其他算法在3个批量RNA测序数据集上预测的细胞比例、TCGA中19种肿瘤类型的批量RNA测序数据、TCGA批量RNA测序数据的CPE值以及多个单细胞RNA测序数据。

四、项目演示

4-1：克隆仓库

# 使用HTTPS方式（推荐新手）
git clone https://github.com/OnlyBelter/DeSide_mini_example.git

# 进入项目目录
cd DeSide_mini_example

4-2：配置环境

# 创建conda环境（需提前安装Anaconda/Miniconda）
conda create -n deside python=3.8
conda activate deside

# 安装依赖包
pip install jupyterlab deside

4-3：下载数据文件

建议提前下载大文件（使用下载工具或浏览器直接下载）：

预训练模型（示例1需要）

  • 文件：model_DeSide.h5 (100MB)
  • 下载地址：https://doi.org/10.6084/m9.figshare.25117862.v1
  • 存放位置：创建目录并放入
    mkdir -p DeSide_model
# 将下载的文件移动到此目录

数据集文件（示例2和3需要）

  1. 示例2数据集 (2.2GB)

    • 文件名：simu_bulk_exp_Mixed_N100K_D1.h5ad
    • 下载地址：https://doi.org/10.6084/m9.figshare.23047391.v2
    • 存放位置：
      mkdir -p datasets/simulated_bulk_cell_dataset/D1
# 文件放入上述目录

  2. 示例3数据集 (7GB)

    • 文件名：simu_bulk_exp_SCT_N10K_S1_16sct.h5ad
    • 下载地址：https://doi.org/10.6084/m9.figshare.23043560.v2
    • 存放位置：
      mkdir -p datasets
# 文件直接放入datasets目录

  3. TCGA合并数据 (300MB)

    • 文件名：merged_tpm.csv
    • 下载地址：https://doi.org/10.6084/m9.figshare.23047547.v2
    • 存放位置：
      mkdir -p datasets/TCGA/tpm
# 文件放入此目录

4-4：启动Jupyter Lab

conda activate deside
jupyter lab

浏览器会自动打开Jupyter界面，选择对应的示例笔记本

4-5：示例运行指南

示例1：使用预训练模型预测

  1. 打开 E1 - Using pre-trained model.ipynb
  2. 检查内核是否选择 deside
  3. 按顺序执行单元格：
    • 加载模型：model = load_model('DeSide_model/model_DeSide.h5')
    • 准备输入数据（需按格式要求）
    • 运行预测：predictions = model.predict(X_test)
  4. 结果保存在results/example1/

示例2：从头训练模型

  1. 打开 E2 - Training a model from scratch.ipynb
  2. 确保数据集路径正确：
    data_path = "datasets/simulated_bulk_cell_dataset/D1/simu_bulk_exp_Mixed_N100K_D1.h5ad"
  3. 重点步骤：
    • 数据预处理
    • 模型配置
    • 训练过程监控（loss曲线）
  4. 训练完成后模型保存在results/example2/

示例3：合成肿瘤样本

  1. 打开 E3 - Synthesizing bulk tumors.ipynb
  2. 检查数据路径：
    sct_gep_path = "datasets/simu_bulk_exp_SCT_N10K_S1_16sct.h5ad"
tcga_path = "datasets/TCGA/tpm/merged_tpm.csv"
  3. 关键步骤：
    • 单细胞GEP筛选
    • 参考TCGA数据过滤
    • 合成bulk样本
  4. 结果输出到results/example3/

4-6：常见问题解决

  1. 文件路径错误：

    • 检查文件是否放在正确目录
    • 使用绝对路径或调整相对路径

  2. 依赖包缺失：

    # 在conda环境中重新安装
pip install -r requirements.txt

  3. 内存不足：

    • 关闭其他程序
    • 使用云服务器（推荐16GB+内存）

  4. 下载中断：

    • 使用wget续传：
      wget -c [下载链接]

建议首次运行时先尝试示例1，熟悉流程后再运行需要大量资源的示例2和3。

科研合作意向统计

为了更好的利用小罗搭建的交流平台，我决定发放一个长期有效的问卷，征集大家在科研方面的任何需求，并且定期整理汇总，方便大家课题合作，招收学生，联系导师……

结束语

本期推文的内容就到这里啦，如果需要获取医学AI领域的最新发展动态，请关注小罗的推送！如需进一步深入研究，获取相关资料，欢迎加入我的知识星球！

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