【放射学前沿】大脑的 “垃圾清运系统”—— 类淋巴系统的解剖与生理机制，放射科医生必看！

【放射学前沿】大脑的 “垃圾清运系统”—— 类淋巴系统的解剖与生理机制，放射科医生必看！

引言：为什么放射科医生要关注 “类淋巴系统”？

在神经影像学中，我们常遇到一些 “模糊” 的征象 —— 比如扩大的 Virchow-Robin 间隙、脑内间质水肿的分布规律、阿尔茨海默病患者的异常代谢灶…… 这些征象背后，可能都与一个近十年才被明确的核心系统相关 ——胶质淋巴系统（glymphatic system）。

作为中枢神经系统特有的 “间质液 - 脑脊液交换网络”，类淋巴系统解决了 “大脑无淋巴管却能高效清除废物” 的百年难题。它的功能异常与阿尔茨海默病、脑外伤、卒中、衰老等多种神经系统疾病密切相关。对于放射科医生而言，掌握类淋巴系统的解剖与生理机制，是解读神经影像、识别早期病理改变的关键。

本文将基于《Current Concepts in Intracranial Interstitial Fluid Transport and the Glymphatic System: Part I-Anatomy and Physiology》这篇权威综述，从基础机制到影像关联，全面梳理类淋巴系统的核心要点。

一、基础认知：ISF 与 CSF 的 “双向对话”—— 类淋巴系统的 “原料” 与 “通道”

类淋巴系统的核心功能是介导间质液（ISF） 与脑脊液（CSF） 的交换，而这两种液体的特性、产生与周转，是理解其功能的前提。

1. ISF 与 CSF：成分、体积与功能的 “本质差异”

颅内细胞外液分为血浆、ISF 和 CSF 三类，其中 ISF 与 CSF 的平衡是脑内稳态的核心。二者的差异主要体现在以下方面（表 1）：

指标	间质液（ISF）	脑脊液（CSF）
体积（成人）	280-300 mL（约为 CSF 的 2 倍）	140-150 mL
核心功能	直接与神经元 / 胶质细胞接触，递送氧气、营养，清除 CO₂及代谢废物	提供浮力保护、缓冲颅内压，辅助溶质运输
蛋白浓度	远低于血浆（约为血浆的 1/270）	远低于血浆（与 ISF 接近）
离子浓度	K⁺、Ca²⁺浓度为血浆的 1/2	K⁺、Ca²⁺浓度为血浆的 1/2

这种成分差异并非 “自然形成”，而是由血脑屏障（BBB） 和血 - 脑脊液屏障严格调控的结果：

• BBB：由脑毛细血管内皮细胞的紧密连接构成，富含线粒体（占细胞体积 10%）和离子 / 分子转运体，可产生渗透梯度，驱动 ISF 形成；
• 血 - 脑脊液屏障：由室管膜细胞的紧密连接构成，与脉络丛协同调控 CSF 的成分。

2. CSF 的 “产生 - 流出” 闭环：类淋巴系统的 “动力源”

CSF 的产生与流出是类淋巴系统功能的基础，其核心特征如下：

• 产生部位与速率：90% 由脉络丛产生，成人每日生成 450-500 mL（约为 CSF 总容积的 3-4 倍），呈昼夜节律性（激素调控）；

• 流出途径：分为 “经硬膜途径” 和 “经静脉途径”（图 1）：

  • 经硬膜途径：通过脑膜淋巴管、鼻淋巴管、颅神经 / 脊神经的硬膜鞘流出；
  • 经静脉途径：通过蛛网膜颗粒（类似 “单向阀”）流入静脉窦，其中脊髓蛛网膜颗粒 / 绒毛贡献 15%-25% 的流出量。
    值得注意的是，CSF 的流动并非 “被动扩散”，而是由心搏和呼吸驱动的颅内压力波动主导 —— 心脏搏动（0.8-1.2 Hz）驱动近血管区 CSF 流动，呼吸波动（0.15-0.35 Hz）则影响脑干及皮层的 CSF 分布，而血管舒缩运动（0.01-0.073 Hz）可能调控间质区的溶质运输。

二、核心结构：血管周围间隙（PVS）—— 类淋巴系统的 “物理通道”

如果说 ISF 与 CSF 是类淋巴系统的 “原料”，那么血管周围间隙（perivascular space, PVS） 就是其 “运输管道”。它并非 “无结构的间隙”，而是脑内血管固有的、与功能密切相关的解剖结构。

1. PVS 的解剖定义：“三层结构” 与 “双向通道”

PVS 是围绕脑内动脉、微动脉、静脉的特殊空间，其结构随血管分级而变化，核心定义为内皮基底膜与胶质界膜之间的真实空间，具体包括：

• 动脉周围 PVS：最具功能活性的部分，由软脑膜鞘包裹动脉形成，内含 CSF；电镜显示其软脑膜鞘上存在直径约 1 μm 的孔，可允许 CSF 从蛛网膜下腔进入 PVS；
• 毛细血管周围 PVS：连接动脉 PVS 与间质区，为 “潜在空间”（基底膜区），由星形胶质细胞终足形成的胶质界膜包裹；
• 静脉周围 PVS：功能较弱，结构松散，目前研究较少。
  2018 年 Mestre 等通过在体共聚焦荧光显微镜发现，小鼠脑内动脉 PVS 并非 “同心圆结构”，而是双侧三角形通道（图 2），宽度约 40 μm，横截面积为相邻动脉的 1.4 倍 —— 这一形态特征解释了其高效的 CSF 流动能力。

图一 PVS结构

2. PVS 的发育：PDGF-B 介导的 “成熟开关”

PVS 的发育与神经血管单元的成熟同步，核心调控因子为血小板衍生生长因子 B（PDGF-B），其发育历程如下（小鼠模型）：

• 胚胎期（E17.5）：CSF 示踪剂仅在 Willis 环周围聚集，无法进入脑实质 PVS；
• 出生后 1 天（P1）：示踪剂开始进入海马穿通动脉的 PVS；
• 出生后 14 天（P14）：PVS 网络覆盖全皮层，形成成年模式。
  关键机制在于：内皮细胞分泌的 PDGF-B 会招募周细胞，周细胞进一步诱导星形胶质细胞终足表达水通道蛋白 4（AQP4） 并形成 “极化分布”——AQP4 在终足膜上的表达量是其他部位的 10 倍，这是 PVS 实现水运输的核心分子基础。

这一过程也解释了 “为何 PVS 是健康脑血管的固有成分”：当周细胞缺失时，不仅 PVS 发育障碍，还会导致毛细血管血流减少、神经营养因子分泌不足，最终引发神经元丢失（Nikolakopoulou 等，2019）。

图二 PVS发育过程

三、功能机制：从 “对流模型” 到 “扩散主导”—— 类淋巴系统的 “工作原理”

2012 年 Iliff 等首次提出类淋巴系统的 “对流模型”，但后续研究不断修正这一认知，形成了当前更完善的机制框架。

1. 最初的 “对流模型”：动脉搏动驱动的 “单向流动”

早期假说认为，类淋巴系统的功能遵循 “三步法”：

1. CSF 入路：动脉搏动推动蛛网膜下腔 CSF 通过 PVS 进入脑实质，途径包括：①星形胶质细胞终足间 40 nm 的缝隙（大小选择性滤过）；②AQP4 水通道；
2. 间质清除：CSF 与 ISF 混合后，通过 “对流” 将可溶性废物（如 β 淀粉样蛋白寡聚体）转运至静脉 PVS；
3. 废物流出：静脉 PVS 内的废物随 CSF 通过蛛网膜颗粒或脑膜淋巴管排出。
   这一模型得到了动物实验的支持：结扎小鼠颈动脉后，脑实质示踪剂聚集减少 20%；输注多巴酚丁胺增强搏动后，示踪剂聚集增加 10%-40%。

2. 争议与修正：扩散主导，而非对流

2017 年后的研究对 “对流模型” 提出挑战，核心证据来自计算模拟和在体实验：

• Peclet 数分析：Peclet 数（Pe = 对流速率 / 扩散速率）是判断运输方式的关键指标 ——Pe<1 时扩散主导。对脑间质的模拟显示，即使在生理压力梯度下（1 mmHg/mm），不同大小分子（从 Na⁺到 β 淀粉样蛋白）的 Pe 均 < 1，证明扩散是主要运输方式；
• 荧光漂白恢复实验：Smith 等在小鼠皮层进行在体光漂白实验，发现漂白区域的荧光恢复呈 “各向同性”（无方向偏好），若存在对流，应呈 “各向异性”（沿流动方向恢复更快）；
• 液压阻力限制：胶质界膜的液压阻力比 PVS 高 3-4 个数量级，动脉搏动无法产生足够的压力梯度驱动对流。
  当前观点认为，类淋巴系统的运输是 “扩散主导 + 分散增强” 的结合：血管搏动产生的 “振荡流” 虽不直接驱动对流，但可增强 CSF 与 ISF 的混合（分散效应），加速溶质沿浓度梯度扩散。

3. 关键分子：AQP4 的 “多重角色”

AQP4 并非单纯的 “水通道”，其核心功能包括：

• 调控 iECS 体积：AQP4 缺失小鼠的间质区（iECS）体积增加 25%，但 tortuosity（弯曲度）不变，影响溶质扩散效率；
• 维持 PVS 结构：AQP4 极化分布是 PVS 成熟的标志，其缺失会导致星形胶质细胞终足肿胀，破坏 PVS 的完整性；
• 争议性的废物清除：早期研究认为 AQP4 缺失会使 β 淀粉样蛋白清除减少 55%，但后续研究未重复这一结果，提示其清除作用可能依赖于 iECS 结构而非直接运输。

四、生理与病理：类淋巴系统的 “状态切换”—— 临床影像的 “潜在标志物”

类淋巴系统的功能状态与疾病密切相关，其异常可通过影像征象间接反映，是未来神经疾病早期诊断的重要靶点。

1. 健康状态：睡眠是 “最佳清除期”

• 睡眠的核心作用：慢波睡眠时，类淋巴系统功能显著增强 —— 小鼠实验显示，慢波睡眠期的 β 淀粉样蛋白清除率是清醒期的 2 倍，核心机制是iECS 体积从 14% 增至 23%，为溶质扩散提供更大空间；人体研究也证实，慢波睡眠时 CSF 流动与神经电活动、血流动力学存在耦合；
• 体位的影响：MRI 研究显示，小鼠右侧卧位时类淋巴清除效率最高，而俯卧位（头高于心脏）时显著降低 —— 这可能与颅内静脉压力及 PVS 通畅性相关；
• 可控增强因素：有氧运动、ω-3 脂肪酸摄入、低剂量酒精可改善类淋巴功能；右美托咪定（一种 α2 肾上腺素能激动剂）可通过抑制蓝斑核活动，模拟睡眠状态，使鞘内药物递送效率提高 96%。

2. 病理状态：功能下降是 “共性特征”

多种神经系统疾病均伴随类淋巴功能障碍，其机制与影像关联如下：

• 阿尔茨海默病（AD）：类淋巴功能下降导致 β 淀粉样蛋白在间质区沉积，形成斑块；而 PVS 内沉积则引发脑淀粉样血管病（CAA）—— 影像上可表现为皮层下扩大的 Virchow-Robin 间隙、FLAIR 高信号灶；
• 衰老：老年小鼠的类淋巴功能下降 80%-90%，人体研究显示脑膜淋巴管引流至颈深淋巴结的效率降低，机制包括：动脉硬化导致搏动减弱、CSF 产生减少、AQP4 极化消失；
• 高血压：药物诱导高血压可使小鼠 PVS 内示踪剂流动方向逆转，形成 “往返流”，促进 AD 相关斑块形成；
• 其他疾病：2 型糖尿病、蛛网膜下腔出血、缺血性卒中、脑外伤均会通过破坏 BBB、压缩 PVS 或抑制 AQP4 功能，导致类淋巴清除障碍。

3. 修订的 Monro-Kellie doctrine：加入 PVS 的 “新框架”

传统 Monro-Kellie 原理认为颅内压由 “脑血容量、CSF 容量、脑实质容量” 决定，但类淋巴系统的发现提示需加入PVS 容量这一变量：

• 直立位时，颅颈区 CSF 压力降至 - 5 cmH₂O，颈内静脉塌陷，静脉压高于 CSF 压，导致 PVS 受压、通畅性下降 —— 类淋巴清除减弱；
• 仰卧位时，CSF 压力升至 15 mmHg，静脉受压，CSF 压高于静脉压，蛛网膜颗粒开放，PVS 通畅性恢复 —— 类淋巴清除增强。
  这一修订为解释 “体位性头痛”“直立性认知下降” 提供了新机制。

五、放射学意义：从 “基础” 到 “影像转化”—— 未来的诊断工具

类淋巴系统的研究已推动多种神经影像技术的发展，这些技术将成为未来评估脑内稳态的核心工具（表 2）：

评估目标	推荐影像技术	技术原理
CSF bulk flow	MR 相位对比成像（PC-MRI）	基于血流 / 液流的相位偏移，量化 CSF 流动速率与方向
脑搏动特征	超快速 MR 脑造影（MREG）	100 ms 内采集全脑 BOLD 信号，分离 cardiac/respiratory/LF/VLF 频率成分
PVS 结构与通畅性	高分辨率 T2WI、扩散张量成像（DTI）	显示扩大的 Virchow-Robin 间隙，通过 FA 值评估 PVS 内扩散受限程度
间质液运输	扩散加权成像（DWI）、体素内不相干运动（IVIM）	通过 ADC 值、D * 值反映 iECS 体积与扩散效率
脑膜淋巴管引流	MR 淋巴成像（MRL）	注射钆剂后，显示脑膜淋巴管与颈深淋巴结的连接
溶质交换	化学交换饱和转移（CEST）	检测 CSF 与 ISF 之间的质子交换，反映类淋巴功能

对于放射科医生而言，需关注以下 “影像 - 病理” 关联：

• 皮层下扩大的 PVS 可能提示类淋巴清除障碍（如衰老、AD 早期）；
• MREG 显示的 cardiac 频率成分减弱，可能提示动脉搏动不足导致的类淋巴功能下降；
• IVIM 的 D * 值降低，可能反映 iECS 体积缩小，与睡眠剥夺、AD 相关。
  

图三 PVS相关的MRI影像技术

结语：类淋巴系统 —— 神经放射学的 “新前沿”

类淋巴系统的发现重构了我们对脑内稳态的认知，也为神经放射学开辟了新的研究方向。从基础解剖来看，PVS 是脑血管的固有成分，AQP4 极化是其功能成熟的标志；从功能机制来看，扩散主导的运输模式取代了传统的对流模型；从临床转化来看，类淋巴功能异常是多种疾病的 “共性上游机制”，而基于 MR 的多模态成像将成为评估其功能的核心工具。

对于放射科医生而言，掌握类淋巴系统的原理，不仅能更好地解读临床影像中的 “模糊征象”，还能参与到神经疾病的早期诊断与疗效评估中。未来，随着影像技术的迭代与临床研究的深入，类淋巴系统将成为连接基础神经科学与临床放射学的 “关键桥梁”。

参考文献

Klostranec JM, Vucevic D, Bhatia KD, et al. Current Concepts in Intracranial Interstitial Fluid Transport and the Glymphatic System: Part I-Anatomy and Physiology. Radiology. 2021;301(3):502-514. https://doi.org/10.1148/radiol.2021202043

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