(2) 耗费时间的完美主义阻碍创新进取。
Nikola Pavletich是我的博士后导师,也是对我影响最大的科学家之一,他有着极强的实验判断力和思维能力,做出了一系列包括p53、Rb、CDK complex、SCF complex、BRCA1等在内的里程碑式的研究工作,享誉世界结构生物学界,31岁时即升任正教授。1996年4月,我刚到Nikola实验室不久,纯化一个表达量相当高的蛋白Smad4,两天下来,蛋白虽然纯化了,但结果很不理想:得到的产量可能只有应该得到的20%左右。见到Nikola,我不好意思地说:产率很低,我计划继续优化蛋白的纯化方法,提高产率。他反问我:(大意)Why do you want to improve the yield? Don’t you have enough protein for crystallization trials? (你为什么想提高产率?已有的蛋白不够你做初步的结晶实验吗?)我回敬道:I do have enough protein for crystallization screen. But I need to optimize the yield first so that I can accumulate more materials.(我有足够的蛋白做结晶筛选,但我需要优化产率以得到更多的蛋白。) 他不客气地打断我:No. The yield is high enough. Your time is more important than yield. Please proceed to crystallization. (不对。产率够高了,你的时间比产率重要。请尽快开始结晶。)实践证明了Nikola建议的价值。我用仅有的几毫克蛋白进行crystallization screen,很快意识到这个construct并不理想,需要通过protein engineering除去其N-端较flexible的几十个氨基酸。而除去N-端几十个氨基酸的蛋白不仅表达量高、而且生化性质稳定,纯化起来非常容易,根本不用担心产率的问题。
在大刀阔斧进行创新实验的初期阶段,对每一步实验的设计当然要尽量仔细,但一旦按计划开始后对其中间步骤的实验结果不必追求完美,而是应该义无反顾地把实验一步步推到终点,看看可否得到大致与假设相符的总体结果。如果大体上相符,你才应该回过头去仔细地再改进每一步的实验设计。如果大体不符,而总体实验设计和操作都没有错误,那你的假设(或总体方向)很可能是有大问题的。
这个方法论在每一天的实验中都会用到。比如,结构生物学中,第一次尝试纯化一种新的蛋白不应该追求每一步的产率,而应该尽量把所有纯化步骤进行到底,看看能否拿到适于结晶的蛋白。第一次尝试limited proteolysis,不应该刻意确定protease浓度或追求蛋白纯度,而是要关注结果中是否有protease-resistant core domain。从1998年开始自己的独立实验室到现在,我告诉所有学生:切忌一味追求完美主义。
我把这个方法论推到极限:只要一个实验还能往前走,一定要做到终点,尽量看到每一步的结果,之后需要时再回头看,逐一解决中间遇到的问题。
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