计算机模拟分子设计,药物分子的计算机辅助理论模拟及分子设计

摘要：

传统的药物分子设计方法不仅耗时耗力,而且有一定的盲目性,不能够快速有效地找到新的药物分子.随着计算机技术的不断发展,计算化学成为了快速发展的一门学科,计算机辅助药物分子设计方法逐渐成熟,成为了药物分子设计的主要手段之一.各种模拟方法不断应用到药物分子设计中,如定量结构活性关系,分子对接和分子动力学模拟等.本学位论文运用定量结构活性关系对HIV-1(Human Immunodeficiency Virus)抑制剂,GPR55(G-protein Receptor55)扣J制剂和TLR8(Toll-like Receptor8)激动剂进行了研究,建立了可靠的,稳定的模型,并且对所建模型进行了验证.此外,利用分子对接和分子动力学分别对HIV-1抑制剂与HIV-1蛋白酶,TLR8激动剂与TLR8受体进行了理论模拟,得到了药物分子和蛋白之间的作用模式,为进一步研究提供理论指导. 论文的第一章,主要介绍了理论模拟研究方法的背景及进展,理论方法主要有:基于SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System)编码和基于分子描述符的二维定量结构活性关系(Two-dimensional Quantitative Structure-activity Relationship,2D-QSAR),三维定量结构活性关系(Three-dimensional Quantitative Structure-activity Relationship,3D-QSAR),分子对接(Molecular Docking)以及分子动力学(Molecular Dynamics).最后简要地介绍了本论文的几个主要工作. 论文的第二章,利用定量构效关系,分子对接和分子动力学的方法来研究HIV-1抑制剂.首先利用基于分子描述符和基于SMILES编码的方法建立了多个可靠的2D-QSAR模型,并分析了影响药物活性的因素.其次,利用分子对接和分子动力学模拟研究HIV-1抑制剂和HIV-1蛋白酶(1BDR)之间的相互作用,从而得到药物和蛋白之间的作用模式,为进一步了解其机理提供了一定帮助. 论文的第三章,利用传统的多元线性回归,基于SMILES编码的新型方法,和3D-QSAR中的比较分子力场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)和比较分子相似性指数分析(Comparative Molecular Similarity Index Analysis, CoMSIA)对GPR55拮抗剂进行了建模,得到了多种可靠的模型,并分析了影响药物活性的一些因素.其次利用多种检验方法对所建模型的预测能力进行了检验.最后利用提出的模型对文献中没有活性值的28个化合物进行了理论预测,同时设计了6个理论活性较高的化合物. 论文的第四章,利用基于SMILES编码的方法和3D-QSAR中的CoMFA和CoMSIA方法对TLR8激动剂进行了研究,建立了可靠的模型,并对模型进行了验证,通过分析CoMFA和CoMSIA的等势图,得到了影响药物活性的因素,为设计新的药物提供了理论指导.最后利用分子对接和分子动力学模拟,对TLR8激动剂和TLR8受体(3W3K)之间的相互作用模式进行了研究.

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