分批提交数据_和黄医药在美提交首个NDA，神经内分泌瘤治疗或迎来“索凡替尼时代”...

撰文丨不器 赶在2020年结束之前，和黄医药终于向FDA滚动提交了索凡替尼(surufatinib)新药上市申请的第一部分，适应症覆盖胰腺和非胰腺神经内分泌瘤(NETs)的治疗。和黄医药计划于2021年上半年完成新药上市申请提交，而这也将是其首个美国NDA。   2020年4月，索凡替尼被FDA授予快速通道资格，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤。这一资格允许和黄医药以滚动提交的方式，分批提交新药上市申请。   此次NDA，主要基于索凡替尼两项中国III期神经内分泌瘤临床研究，以及索凡替尼在美国治疗非胰腺和胰腺神经内分泌瘤患者的数据支持。和黄医药透露，除用于pre-NDA会议与FDA达成协议外，这些现有研究数据还将用作2021年向EMA提交上市许可申请(MAA)。   SANET-ep和SANET-p，是全球首个针对中国神经内分泌瘤患者的新药III期临床研究。 SANET-ep的数据显示，索凡替尼降低患者的疾病进展或死亡风险达67%，显著延长了非胰腺神经内分泌瘤患者的无进展生存期(PFS)；而SANET-p也获得成功，试验组的胰腺神经内分泌瘤患者疾病进展或死亡风险降低51%，PFS同样获得显著延长。   上个月，这两项研究结果在《柳叶刀-肿瘤学》(The Lancet Oncology)发表。试验的牵头者之一解放军总医院第五医学中心徐建明教授分析称，在索凡替尼治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)过程中，索凡替尼组客观缓解率(ORR)高达19%，显著优于安慰剂组的1.9%，也是既往pNET治疗药物依维莫司(ORR4.8%)及舒尼替尼(ORR9.3%)疗效的数倍，创下pNET治疗史的新高度。

研究人员(A)和盲法独立图像审查委员会(B)评估SANET-p的PFS曲线

  援引Frost&Sullivan的数据，2018年美国NETs新诊断病例为1.9万例。虽然发病率相对不高，但与其他肿瘤来说，NETs患者的生存期相对较长，患者人群也较大。按照起源，NETs通常分为胰腺和非胰腺两类。而据估计，2018年美国NETs患者约14.1万例，其中约有超过九成(13.2万例)，为非胰腺神经内分泌瘤患者。   在国内，2018年约有6.76万例NETs新诊断病例。以相应的发病率与流行率比例估算，国内总共有高达30万名NETs患者。   值得注意的是，在此次向FDA提交NDA之前，2019年11月，索凡替尼用于治疗非胰腺神经内分泌瘤的NDA获NMPA受理(CXHS1900034)，随即的12月被纳入优先审评。今年9月，和黄医药在中国递交了索凡替尼的第二个NDA，适应症为晚期胰腺神经内分泌瘤。

索凡替尼用于治疗非胰腺神经内分泌瘤NDA进度

  近期，索凡替尼的一项上市申请(非胰腺神经内分泌瘤)进入行政审批阶段。这也意味着，和黄医药即将迎来继呋喹替尼(fruquintinib)之后的第二款上市新药，并有望拔得全球首个覆盖所有部位来源NETs创新药的头筹。   除了已申报的两个适应症，索凡替尼还被开发用于治疗胆管癌、软组织肉瘤等不同治疗领域。作为一种具备抗血管生成和免疫调节双重活性的新型TKI抑制剂，索凡替尼既可以通过抑制VEGFR和FGFR来抑制血管生成，也可以抑制CSF-1R进而调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。   和黄医药首席科学官苏慰国称，经过进一步研究，索凡替尼能够起到调控整个免疫微环境的作用。这也启示着后续的适应症拓展，以及与不同免疫抑制剂的联合用药探索。据悉，和黄医药已分别与君实生物、信达生物和百济神州达成合作协议，以评估索凡替尼联合PD-1单抗的安全性、耐受性和疗效。

和黄医药研发管线，截至2020年10月1日

  目前，和黄医药正在布局一系列差异化的产品组合，形成呋喹替尼、沃利替尼、索凡替尼三款进入商业化或注册阶段的新药，以及Syk抑制剂、PI3Kδ抑制剂、FGFR1/2/3抑制剂和IDH1/2双重抑制剂等重磅临床阶段管线协同推进的体系。

2020年上半年和黄医药媒体见面会介绍开发计划

  而近三年，和黄医药持续立足国际，并在今年确定了索凡替尼和呋喹替尼的全球注册策略。2020年半年报中，和黄医药董事长杜志强表示，期望在未来的12至18个月内，会有多个创新肿瘤药物推向市场，推动和黄医药进入新的发展阶段。   索凡替尼开发计划：

美国、欧洲及日本神经内分泌瘤研究：在美国，索凡替尼于2020年4月被授予快速通道资格，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤，并于2019年11月被授予“孤儿药”资格认证，用于治疗胰腺神经内分泌瘤。2020年12月已正式提交美国新药上市申请，其后将向欧洲药品管理局(EMA)提交欧洲上市许可申请。

中国非胰腺神经内分泌瘤研究：2019年11月，NMPA受理了索凡替尼用于治疗非胰腺神经内分泌瘤新药上市申请，并于2019年12月纳入优先审评。该新药上市申请获成功的SANET-ep研究3数据支持，该项研究的积极结果于2019年ESMO年会上以口头报告的形式公布，并在2020年9月同步发表于《柳叶刀·肿瘤学》。

中国胰腺神经内分泌瘤研究：2016年，和黄医药在中国启动了一项关键性III期注册研究SANET-p。该研究在预设的中期分析中成功达到PFS这一预设主要疗效终点并提前终止研究，并以此为基础于2020年9月获NMPA受理其第二项新药上市申请。该项研究的积极结果已于2020年ESMO线上年会上公布，并同步发表于《柳叶刀·肿瘤学》。

中国胆道癌研究：和黄医药于2019年3月启动了一项IIb/III期临床试验，旨在对比索凡替尼和卡培他滨治疗一线化疗失败晚期胆道癌患者的疗效和安全性。

免疫联合疗法：和黄医药达成了数个合作协议，以评估索凡替尼与PD-1单克隆抗体联合疗法的安全性、耐受性和疗效，包括已于中国获批的单药疗法的替雷利珠单抗(BGB-A317)、拓益®(特瑞普利单抗)和达伯舒®(信迪利单抗)。

主要参考资料： [1] 神经内分泌瘤中国创新药物索凡替尼III期研究结果证实；柳叶刀TheLancet [2] 和黄医药公布下一波创新管线，推动迈入新的发展阶段；医药观澜 [3] 和黄医药完成与美国FDA会议并计划递交索凡替尼新药上市申请；和黄医药