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该修订意见的制定依据是两项针对M0 CRPC的临床研究。阿帕鲁胺是一种新的非甾体雄激素受体阻断剂，其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的7~10倍，能够强效抑制雄激素受体的功能。SPARTAN是多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，观察阿帕鲁胺在M0 CRPC中的疗效。研究共纳入了1207例M0 CRPC患者，PSA倍增时间小于10个月，按照阿帕鲁胺和安慰剂2:1的比例入组。所有患者均维持内分泌治疗。结果显示，无转移生存时间在阿帕鲁胺组为40.5个月，安慰剂组为16.2个月(HR 0.28，P＜0.001)，次要观察终点如症状进展时间(HR 0.45，P＜0.001)、出现转移时间(HR 0.27，P＜0.001)在阿帕鲁胺组也是显著延长的。总生存(OS)数据在研究报道时尚不充分，但差异没有显著性(HR 0.70，P＝0.07)，有待进一步随访观察。安全性方面，由于副反应而停止治疗的患者比例在阿帕鲁胺组为10.6%，安慰剂组为7.0%。阿帕鲁胺组常见的副反应为乏力、高血压、皮疹等，需要指出的是阿帕鲁胺组出现甲状腺功能减退的比例为8.1%，高于安慰剂组的2%，提示今后临床使用阿帕鲁胺时需要加强对甲状腺功能的监测。

恩杂鲁胺是也是新的非甾体雄激素受体阻断剂，其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的5~8倍，也能够强效抑制雄激素受体的功能。恩杂鲁胺有关M0 CRPC的研究有STRIVE研究和PROSPER研究。由于在指南修订时，PROSPER研究的结果没有正式发表，因此指南只采用了已发表的STRIVE研究结果。STRIVE研究入组了转移性CRPC和M0 CRPC患者，观察恩杂鲁胺和比卡鲁胺的疗效差异。结果显示，在研究发表时，M0 CRPC患者中恩杂鲁胺组中位无进展生存(PFS)没有达到，但显著长于安慰剂组的8.6个月(HR 0.24，P＜0.001)，PSA下降超过50%和90%的比例在两组分别为91%对42%、76%对12%。该研究没有报道OS数据。需要指出的是，指南没有采用的PROSPER研究是一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，该研究的入组标准与SPARTAN研究类似，无转移生存时间在恩杂鲁胺组显著延长(36.6个月对14.7个月，HR 0.29，P＜0.001)，至PSA进展的时间分别为37.2个月对3.9个月(HR 0.07，P＜0.001)，中期分析没有发现两组在OS方面存在显著差异。

基于上述Ⅲ期临床研究，本次指南制定了对于转移风险较高(PSADT小于10个月)的M0 CRPC患者的标准治疗是在ADT治疗的基础上联合阿帕鲁胺或恩杂鲁胺。考虑到积极联合治疗的OS尚没有显著差异，因此保留原来ADT治疗基础上观察的推荐意见。

考虑到阿帕鲁胺和恩杂鲁胺是通过进一步抑制雄激素信号通路来延缓M0 CRPC患者的肿瘤进展，因此在逻辑上采用阿比特龙治疗也可能起到类似作用。今年3月份发表在《泌尿学杂志》(J Urol)上的IMAAGEN研究证实了这一想法。该研究是单臂研究，入组132例M0 CRPC患者，采用阿比特龙联合泼尼松治疗后，PSA下降大于50%和90%的比例分别为86.9%和59.8%，中位PSA进展时间为28.7个月。因此，在本次指南修订中，对于临床上获得阿帕鲁胺或恩杂鲁胺困难、又不愿意接受观察的患者，可以选择使用阿比特龙联合泼尼松治疗。

在本次修订意见中，取消了这类患者可以选择使用一代抗雄药物或酮康唑治疗的意见，取消原因是在目前已有研究证实的能够延长生存的药物的情况下，既往的一代抗雄药物或酮康唑没有生存获益的依据。但这一意见值得商榷，对于无症状的转移性CRPC患者，在有延长生命的有效治疗方案情况下，又将这一处理策略提出来了，表明一代抗雄药物或酮康唑仍具有一定的临床应用价值。

另外需要指出的是，在上述研究中，筛查转移灶使用的是传统的影像学工具，如CT、MRI、骨扫描等。但随着PET/CT在临床的应用开展，一些患者采用传统影像学检查没有发现转移灶，而PET/CT却发现转移灶，这些患者实际上是有转移的CRPC，不能完全照搬上述研究结论，需要临床积极治疗，密切随诊。