计算机在药物研究的应用,结合自由能计算及其在药物研究中的应用

摘要：

受体和配体之间自由能的计算一直计算机辅助药物分子设计中的核心问题之一.在过去的20年中,人们对自由能计算方法进行了广泛的研究,也提出了多种自由能的计算方法.在自由能的计算方法中,自由能微扰(Free Energy Perturbation,FEP)和热力学积分 (Thermodynamic Integration,TI)方法是最为经典方法,为大家所广泛接受.但这类方法需要长时间的数据采集,而且只能适合较为简单的情况,在药物设计中并没有得到广泛的应用.基于经验方程的自由能计算方法也是很重要的一类方法.这类方法把结合自由能分解为不同的相互作用能量项,通过一组训练集并利用统计方法来得到自由能计算的经验公式.这类方法取样简单,计算量小.但这类方法得到的经验公式很依赖于训练集的选择,对不同的体系也具有不同的预测能力.而且这类方法不能很好的考虑体系的柔性以及溶剂效应.还有一类更为简单的评价药物分子和受体之间结合的评价方法,比如表面匹配,能量匹配(非键相互作用能)以及化学环境匹配等等,这些评价方法在一些分子对接程序中被广泛采用,虽然这些评价标准能部分反映底物和蛋白质的结合程度,但由于它们的评价能力非常有限,应用范围受到了较大的局限.

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