计算机辅助合成路线,现代科技综述知识文库：有机物合成路线的计算机辅助设计.pdf...

现代科技综述系列——

有有机机物物合合成成路路线线的的计计

算算机机辅辅助助设设计计

科技是人类区别于动物的重要文明之一，

是人类对自然规律研究 利用的学科。

本文提供对科技基本概念

“有机物合成路线的计算机辅助设计”

的解读，以供大家了解。

有有机机物物合合成成路路线线的的计计

算算机机辅辅助助设设计计

就是通常所说的计算机辅助有机合成(Computer Assis-

ted Organic Synthesis，CAOS)，指由计算机辅助化学家

找出目标分子的各种可能的合成路线。

化学反应成千上万，达到该目标化合物的可能合成路

线非常多。

化学家不可能记住所有的化学反应式，因此所设计的

合成路线不一定是最佳的。

能否利用计算机来帮助人们从成千上万的合成路线中

找出最佳的或较好的合成路线呢?最早提出这种想法的

是G ．E ．V eduts，而把理想变成现实的则是美国

Harvard大学的E ．J ．Corey W ．T ．Wipke 。

Corey第1个观察了有机化学家在整个合成工作过程中

扮演的角色及其逻辑思维过程，提出有机合成工作的4

个阶段：(1)选择要合成的分子(即确定目标产物

Target)→(2)作可行性分析，给出初步合成方案→(3)具

体进行合成路线设计(选择具体反应原料条件编排反应

进行先后次序)→(4)实验操作。

他认为用计算机模拟合成路线的分析过程是可行的。

当给定目标分子后，从它出发逆着反应方向倒推出前

体，再从这此前体出发推出新的前体，直至前体为原

料为止。

于是就形成了如下图1所示的合成树。

由此可见，对于给定的目标分子可有多条合成路线供

选择，因此必须对合成树进行删剪，只留下合理的枝

叉。

在分析过程中虽有一些反应机制理论可用于指导，如

考虑反应中心的空间位阻，电子效应，反应活化能，

干扰基团，副反应的竞争，单步 总体产率，目标分

子的对称性等等，但更多是凭个人经验。

要用计算机模拟化学家设计合成路线的思维过程，则

必须将这些经验条理化，才能编入程序。

Corey于1967年总结出一些通用的合成策略 实现这些

策略所用的分析方式，1969年与W ．T ． Wipke编写并

成功运行了第1个计算机辅助有机合成路线设计程序

OCSS(Organic Chemica Synthesis Simu ation)，标志着

计算机辅助有机合成这一交叉学科的诞生。

图1 自此之后，这方面的研究日趋活跃，已建立起的

比较有代表性的系统有： 有的系统已得到了实际应

用。

从已发表的CAOS系统来看可分为两大类型，一是以

Corey为代表的经验型，一是以I．Ugi为代表的理论

型。

Corey领导开发的LHASA系统是经验型的代表，其主要

目标是辅助解决这样的合成问题，即已知要合成的目

标分子，如何设计合成路线? LHASA的设计思想是模

拟有机合成化学家分析、设计合成路线的思维过程，

模拟有机合成化学家常用的“逆向合成法”(Retro-

Synthetic Approach) 。

他们首先识别要合成目标分子的结构特征，然后由此

推导产生一系列该目标分子的可能前体，即从目标分

子倒推出一系列的起始反应步骤与反应，并希望这些

步骤 反应物有可能通过已知的方法来实现。

其推导合成路线是通过“反应”的检索来实现的。

在反推的过程中，分析的出发点是在目标分子的结构

中，找到那些与已知反应的产物结构一致，或近似一

致的子结构。

Corey等人把合成化学家的经验加以总结归纳，提出了

逆合成分析的通用策略以及实现这些策略的规范化流

程。

他们用12步分析流程法，概括有机化学家设计合成路

线的思维过程：简化目标分子的复杂程度；找出合成

子；生成等价合成子；加入控制合成子；切开合成

子，生成前级产物(前体) ；找出切开合成子对应具体反

应；把得到的前体当作新的目标分子，