pymol怎么做底物口袋表面_如何系统的去做有机合成工艺优化---之实战策略

有机合成工艺优化的目的，简而言之就是提高质量、提高收率、为规模化生产提供条件。在优化方法上，我们的策略是替代法、加减法、极限法等。在实验结果上，我们的策略是有重现性、规律性和不确定性。方法和结果相辅相成。

1.替代法：

不同的替代方案，导致的实验结果都是不确定性的。替代前，必须清楚各物料在合成步骤中扮演的什么角色。

1.1项目的替代
在实施项目研究开发过程中，出现了一些与项目确立目的相反的结果，比如市场的变化远不如预期、产品毫无竞争力、开发难度与开发周期超出了预期、项目开发中期评估、或其它不可抗力导致项目不得不中断或放弃。

1.2原辅料或路线的替代
这一点很容易理解，路线的长短、可操作性在实施前后经评估后都可以被替代为更优路线。原辅料或溶剂不管是因为质量问题、价格问题或者路线不同的问题都是可以选择替代。特别是最常见的溶剂替代，比如分析纯替换为工业级，高价格替换为低价格，高沸点替换为中低沸点，低溶解性替换为高溶解性等等；酸碱性的替代，比如弱酸替代强酸、弱碱替代强碱，无机酸替代有机酸等。再比如文献中后处理常提到用饱和食盐水洗涤，是否可以直接用水洗涤替代等；

1.3催化剂的替代
这里将催化剂的替代单独列出，而未归入物料替代一类，是因为需要催化剂的这类反应，催化剂的种类好坏优劣会起决定性的作用。使用其他的催化剂来替代现有的催化剂是一个很常用的手段，比如文献常报道的用固体超强酸替代浓硫酸，碳二亚胺缩合剂DCC（二环已基碳二亚胺）与DIC（二异丙基碳二亚胺）之间的替换等。

1.4热源的替代
比如，实验室常有水浴加热、油浴加热、电热套、平板加热器等加热方式。电热套或平板加热器在需要精准加热温控时，就需要替换为水浴加热或油浴加热。车间在进行80℃以下的保温反应时，使用热水保温比蒸汽保温更稳定且不会让反应釜局部温度过高。

1.5设备的替代
不同的设备“三传”（动量传递、热量传递、质量传递）的效果肯定是不一样的，而且不同的设备适用不同的要求，根据工艺具体情况，在有条件的情况下替换更为合适的设备。

1.6分析手段的替代
比如在反应初期可以采用TLC监控底物与产物，在需要更精准的监控底物与产物或者杂质的情况时，就需要用HPLC替代TLC进行监控等

1.7操作方式的替代

比如投料方式：通常情况下，实验室会先投固体，再投液体，而车间则会先投液体再投固体；一次性投料被分次投料替代等；打浆被结晶替代等；再比如：滴加组分能否被一次性加料替代。快速降温，改为缓慢降温或梯度降温等。再比如实验室的抽滤，车间除了抽滤外，还可以用压滤、离心或三合一设备进行替换。

2.加减法

这里不同的加减法，导致的结果都可以认为是具有规律性的。

加法的策略是要找出工艺影响因素的最大值、最小值、适宜值；

减法的策略是要去繁存简，合并统一、工艺在可接受范围内都能得到一致的实验结果，强调的是控制工艺关键项。

加法：

2.1物料用量的加法：

通过正交实验，或者单因素实验找到单元反应物料用量的最大值、最小值及最经济值。这里的物料包括底物、溶剂、催化剂、后处理所用的物质。

2.2物料质量的加法：

通过实验评估物料质量在什么水平之上，才不影响合成产品的质量，或者工艺中能纠正这些质量差异对终产品的影响。所用物料质量的重要指标，例如物料的性状、纯度含量、杂质水平、水份、炽灼残渣对产品的影响；非无水反应对水分的最大接受值等；

2.3反应参数的加法：

可以简单的理解为找范围。比如：物料比例、反应温度、反应时间、搅拌速度、反应压力等参数在合理的范围都可以变化，比如设计的正交实验、单因素实验等最为常见。例如找到反应温度的最高值、最低值、适宜值；反应时间的最长点、最短点、适宜点；烘料方式、烘料温度与时间的范围；

2.4后处理的加法：

后处理的任何操作工序，在温度和时间上，对产品纯度及杂质水平产生的影响；如萃取合理的次数、浓缩的合理温度等；

2.5结晶的加法：

不同结晶方式的考察，产品质量在结晶溶剂中耐受温度与时间考察；

2.6产品质量属性的加法：

产品质量属性的全面考察，包括但不限于如下内容：性状【外观、溶解性、物理常数（密度、流动性、熔点、解离常数、沸点、闪点、分配系数、表面积、引湿性、折光率、酸度、静电性等）、鉴别（HPLC、IR、UV、化学方法鉴别）】、检查【有关物质（有机杂质、残留溶剂、无机杂质）、干燥失重、炽灼残渣、水分、重金属】、含量、晶型、粒度、微生物限度、稳定性（影响因素试验、加速试验、长期试验、溶液稳定性实验、降解实验）、贮藏、结构确证、BCS分类等

减法：

分阶段优化相关步骤，而不是每一个参数都需要实验到底。选择好每个阶段用什么指标来判断实验结果的优劣，例如，反应阶段反应液的变化 、后处理阶段杂质的变化、结晶阶段纯度的变化等。

2.7操作方式的减法：

如尝试两步或者多步合并成一锅法反应的可能性；尝试去掉中间体烘料、溶剂干燥等工序；

2.8溶剂的减法：

如溶剂的用量，在不影响反应质量与体系流动性的情况下，减少用量；溶剂的种类也可以考虑少用或共用；溶剂的套用等

3.极限法

强调在实验安全的范围内，根据即定的工艺进行破坏性实验，并且对破坏的结果，要准备应对措施，以便减少损失，让风险降到最低。

3.1中间体及产品的降解极限条件；

3.2考察物料在更高温度下稳定性的情况，被降解后的挽救措施；

3.3在反应或者后处理阶段任意工序，因意外断电等不可抗力，导致工艺时间远超控制范围后，导致工艺出现严重的偏差，所要考虑的挽救措施；

3.4在需要加热时或者降温时，长时间无法达到预定的温度，可能出现的后果预防措施，物料挽救措施等；

3.5车间减压浓缩时后期，尤其是在使用蒸汽加热时，局部接触温度很高，远超工艺要求，此时物料是否耐受，是否发生降解等；真空局部（或未知点）泄露，长时间达不到真空度要求，浓缩时间，浓缩温度产生的影响等；

3.6在固液两相反应时，搅拌因固体沉降而不能使两相充分接触，导致长时间反应不完，而又有新杂质生成等;

3.7放大萃取时，有可能产生乳化，很难分层时的应对措施，且如何减少产物损失等；

3.8有PH值要求的工艺中，在操作失误的情况下，远超预定范围的影响及挽救措施等；

3.9投料比例算错的情况下，大大过量，或者大大不足需补加的影响等；

3.10快速搅拌与缓慢搅拌、剧烈回流与轻度回流的影响等；

再重申：工艺优化之实战策略，核心思想是在优化方法上，采用替代法、加减法、极限法等。在实验结果上，要明确有重现性、规律性和不确定性。但任何一个策略都不是独立存在的，需要交叉，灵活的运用。但切记，不管怎么运用，运用之前，再检查一下，你的有机合成工具包中的数据是否允许你这么改动？是否确保改动的实验是安全的？