2019 d serv 激活_化疗过程中肌肉减少症的发生机制及维生素D、ω-3脂肪酸的作用...

文章来源：蔡丽雅,赵文芝,杨振鹏,贺源,邓丽,张艳,石汉平.肿瘤化疗过程中肌肉减少症的发生机制及维生素D、ω-3脂肪酸的作用[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(1):13-19.

正 文

1998年，Baumgartner等【1】首次提出“肌肉减少症”的概念，用以描述老年人肌肉质量随年龄的增长而减少的情况。肌肉减少症的发生与年龄和特殊生理状态密切相关。肿瘤患者是肌肉减少症的高发人群，某些化疗药物和靶向药物会加速或导致肌肉减少症的发生，严重影响机体功能，降低患者生活质量【12】。肿瘤患者化疗前骨骼肌减少与化疗不良反应和机体失能呈正相关，与药物抗肿瘤反应和生存率呈负相关。目前预防肿瘤患者治疗期间发生肌肉减少症的非药物干预包括阻抗训练和饮食干预，研究证实阻抗训练是改善肌肉减少症最有效的措施【3】。饮食干预除提供肌肉合成或功能维持所必需的营养素(如蛋白质、支链氨基酸、维生素D、∞．3脂肪酸等)外，还能改善患者整体的营养状况，增强药物抗肿瘤反应，改善整体预后。维生素D和∞．3脂肪酸分别通过其对肌肉正常结构和功能、肌肉能量和氨基酸合成的作用促进肌肉蛋白质的合成、改善肌肉的力量和功能【4】。

1 肿瘤患者肌肉减少症研究现状

1.1 肌肉减少症的诊断肌肉减少症是一种进行性的全身广泛性骨骼肌纤维体积和数量(质量)减少，导致骨骼肌力量下降【5】。2010年，欧洲老年肌肉减少症工作组(European working group on sarc—openia in older people，EWGSOP)发表共识【6】，详细总结并介绍了与年龄有关的肌肉减少症的定义和筛查／诊断标准，旨在识别和治疗肌肉减少症。2019年EWGSOP更新了肌肉减少症的定义，强调低肌力是肌肉减少症的一项重要特征【7】。肌肉减少症根据发病原因可分为原发性和继发性，与年龄增长相关的骨骼肌老化是原发性肌肉减少症的唯一原因，而其他原因(如活动减少、疾病和营养不良)可引起继发性肌肉减少症。肌肉减少症的筛查需要评估受试者年龄、步速、握力，筛查异常者需接受进一步诊断检查，如通过生物电阻抗分析(bioelectricalimpedance analysis，BIA)、双能x射线(dual energyX．ray absorption，DEXA)、磁共振成像(magneticresonance imaging，MRI)、计算机体层摄影(comp．uterized tomography，CT)等来确诊。研究肿瘤相关肌肉减少症的学者，大多使用骨骼肌的解剖测量作为初步筛查，如通过使用BIA、DEXA、CT等仪器设备，检测并计算机体骨骼肌、骨密度、内脏脂肪及含量；并按照不同检查和计算方法对应的骨骼肌指数判断是否发生肌肉减少症。

1.2 肿瘤化疗患者中肌肉减少症的流行病学肿瘤患者中肌肉减少症的患病率高于正常人群，最近的一项荟萃分析显示，19％～74％的晚期实体肿瘤患者存在肌肉减少症，而罹患肌肉减少症与较差的总生存(overall survival，OS)相关，其中风险比(hazard ratio，瑚)为1.44(P<0．001)【8】。图1总结了不同原发和继发肿瘤患者肌肉减少症的患病率，涉及的研究中肌肉减少症的诊断均参考CT检查结果【9】。有关不同治疗下肿瘤患者肌肉减少症患病率的数据尚缺乏，一项在吉林省进行的小规模研究显示，接受化疗的肿瘤患者肌肉减少症患病率为85.6％(77／90)，而在手术治疗和放疗的肿瘤患者中其患病率分别为81.7％和86.0％，但该研究并未发现接受治疗(手术、化疗或放疗)与未接受治疗的肿瘤患者间肌肉减少症患病率有显著差异【10】。虽然化疗的目的是减轻肿瘤负荷，促进健康，但治疗相关不良反应可能会损害人体的正常功能。

研究表明短期化疗本身可以导致肌肉质量的消耗。2004年，Freedman等【2】研究发现接受辅助化疗的乳腺癌女性与健康对照组女性相比，虽然体重无明显变化，但其体脂肪率从33.8％上升至37.9％、瘦体组织百分率从66.2％下降至62.1％；Rimar等【11】在浸润性膀胱癌的研究中发现，新辅助化疗患者治疗后出现明显的瘦体组织下降，骨骼肌指数(skeletalmuscle index，SMI)从49.1降至44.5，肌肉减少症患病率从61％上升至81％；一项关于消化道肿瘤患者的研究显示，化疗后肿瘤患者上臂围、握力等肌肉相关指标均显著下降，重度肌肉减少症患病率升高至33％【12】。这些研究均提示，肿瘤化疗会影响骨骼肌量，增加肌肉减少症的发生风险。

肌肉减少症对肿瘤化疗的影响也备受关注，肌肉减少症的发生可能损害化疗效果、增加化疗毒性，乃至影响生存情况。研究显示，罹患肌肉减少症的肿瘤患者中约50％会出现化疗不良反应，而在无肌肉减少症的患者中不良反应发生率仅为20％【13】。在进行新辅助化疗的进展期食管癌患者中，罹患肌肉减少症虽然未显著影响化疗不良反应的发生率，但显著影响疗效，提示肌肉减少症是疗效不佳的独立预测因素【13】。在进行亚叶酸钙+5一氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂方案化疗的进展期胰腺癌患者中，罹患肌肉减少症的患者治疗失败时间(3.0个月：6.1个月)和OS时间(11.3个月：17.0个月)更短，提示肌肉减少症是OS的独立预测因子(HR=1．37，P=0．045)【14】。在胃食管肿瘤、肝癌等实体肿瘤的化疗过程中也得出类似的结果【2,8,15-17】。

1.3 肌肉减少症的发生机制 肌肉减少症的病因涉及年龄和其他原因导致的退行性变化、营养素摄入不足、体力活动缺乏或失重状态等，其发生机制与雄激素(androgen)、雌激素(estrogen)、生长激素(growth hormone)、胰岛素样生长因子一1(ins．ulin．1ike growth factor-1，IGF．1)等分泌减少【5】、肌肉生长抑制素分泌增加有关，同时也与炎性反应有关【18】，尤其是白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高(图2)。目前已知有多条信号通路参与调节骨骼肌代谢的动态平衡，如图3所示肌肉减少症信号通路的关键分子包括Akt和Smad，主要调控肌肉蛋白降解和合成【19,20】。扰乱肌肉蛋白合成和降解途径之间的平衡，使肌肉萎缩(肌肉减少症和恶病质)。

肿瘤化疗患者发生肌肉减少症的机制尚不明确。宏观层面，肿瘤的高消耗性、肿瘤进展和化疗对消化系统(如恶心、呕吐、食欲不振乃至无法进食)及躯体活动(如虚弱、乏力、嗜睡等)造成影响，一方面造成肌肉合成必需的蛋白质、维生素等营养素的相对缺乏或摄入不足，另一方面造成肌肉失用，导致肌肉蛋白流失增加、合成减少。在中国老年肿瘤患者中，约25.4％的患者报告调查前1周食物摄入量减少了1／4【21】；一项纳入606例老年肿瘤患者的研究发现，化疗导致患者总膳食和蛋白质摄入量显著减少，营养不良风险升高【22】；胃癌患者经6个月化疗后，食物方面如牛肉、低脂牛奶、新鲜蔬菜、奶油等的摄入量明显减少，营养素方面如维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12等的摄入量明显减少【23】。意大利的一项研究显示，入院治疗的老年患者约34.7％可诊断为肌肉减少症，其余65.3％的患者中约14.7％在出院时可诊断为肌肉减少症，且肌肉减少症的发生与住院天数密切相关，即住院治疗期间生活环境和起居习惯的改变增加了肌肉减少症的发生风险【24】。

微观层面，某些化疗药物可能作用于肌肉减少症发生的某条通路或某些关键分子，诱导或加速肌肉流失。研究显示，化疗过程影响骨骼肌代谢的机制主要涉及骨骼和蛋白质降解途径，如泛素．蛋白酶体途径、自噬溶酶体途径、钙超载和钙激酶激活途径等。某些化疗药物可直接干扰以上通路，如顺铂可通过激活控制DNA转录的蛋白复合体的细胞核因子-kB(nuclear factor-kB，NF-kB)，上调泛素和蛋白酶体，增加蛋白质水解；同时炎症因子(IL-1β，IL-6和TNF-α)的释放促进了E3连接酶与Atrogin-1泛素蛋白结合，导致蛋白水解；而且TNF-α加速骨骼肌分解代谢(蛋白质丢失、胰岛素抵抗)，降低了肌肉弹性回缩力，干扰肌肉细胞的生成口【25,26】。紫杉醇导致肿瘤生长因子-β(tumorgrowth factor-β，TGF-β)蛋白上调，激活抑肌素基因，干扰肌肉的代谢平衡，使之偏向分解代谢【27】。紫杉烷类药物发挥杀伤肿瘤作用的同时亦可间接影响肌肉，如抗血管生成药物可影响肌肉微血管系统，导致其血供减少；司美替尼造成线粒体损伤，影响肌肉的能量代谢，导致肌肉萎缩。

2 维生素D及ω-3脂肪酸与肌肉减少症

肌肉减少症的治疗主要依赖雄激素、生长激素等促进合成代谢的激素类药物【18】，此外，运动和营养干预对于预防肿瘤患者发生肌肉减少症和延缓其进展也具有重要作用。肿瘤是一种消耗性疾病，对肿瘤患者进行营养干预更为关键，现己明确在肿瘤患者中补充乳清蛋白、支链氨基酸对肌肉减少症有改善作用【28】。常见的维生素D、ω-3脂肪酸如二十二碳六烯酸(docosahexoenoic acid，DHA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，对骨骼系统和免疫系统均有重要影响，但对肌肉减少症的影响尚无全面归纳。

2.1 维生素D和ω-3肪酸影响肌肉减少症的机制 维生素D是一种脂溶性维生素，能影响骨骼和肌肉的正常结构和功能，文献报道长期缺乏维生素D会导致肌肉萎缩和虚弱，尤其是II型肌肉损失更为明显【29】。目前己知的机制是1，25．二羟基维生素D3，与其受体结合后，结合体被转运至细胞核，与9-顺式维甲酸受体结合，形成异二聚体，此异二聚体调节管控肌细胞成熟的Fox—O亚族，致使肌肉生长抑制素下调【30,31】；同时，由于维生素D缺乏，泛素一蛋白酶体途径过度激活，导致蛋白质分解增多，肌肉萎缩【32】。维生素D缺乏还会导致肌动球蛋白含量降低，线粒体钙离子(Ca²﹢)水平下降，肌浆网Ca²﹢摄取减少，血清肌酸激酶水平降低【33】，导致骨骼肌异常。除了II型肌纤维萎缩外，维生素D缺乏还与骨病和肌肉再生所需的卫星细胞丢失有关【35】。

ω-3脂肪酸是人体必需的多不饱和脂肪酸，具有重要的生理功能，ω-3脂肪酸通过多种不同的机制改善肌肉质量。ω-3脂肪酸通过磷酸化增加mTOR核糖体活性，抑制mTOR移位进入溶酶体【35】。在ω-3脂肪酸存在下，肌肉对胰岛素和氨基酸输注的合成代谢反应更强【36】。另一种机制涉及线粒体增加解偶联蛋白-2，线粒体减少活性氧种类，下调蛋白酶体蛋白水解【37】。而ω-3脂肪酸通过磷酸化增加mTOR核糖体活性，抑制其进入溶酶体，使得肌肉能够充分利用胰岛素和氨基酸进行合成代谢【35】；且ω-3脂肪酸还可影响线粒体，增加解偶联蛋白-2、减少线粒体氧化残基活性氧类(reactive oxygen species，ROS)，下调蛋白酶体介导的蛋白水解【37】。(图4)

2.2 维生素D和ω-3脂肪酸对肿瘤化疗患者肌肉减少症的影响 由于疾病进展或治疗反应，肿瘤化疗患者往往存在维生素D【38】和ω-3脂肪酸【39】摄入不足或相对缺乏。研究显示，接受化疗的肿瘤患者中维生素D的缺乏率是非化疗患者的4倍。目前，在动物实验和细胞实验中，有关补充维生素D对肌肉生长信号通路影响的研究很多，在临床上使用维生素D干预健康老年人的肌肉减少症的研究也不罕见，但关于维生素D对肿瘤患者肌肉减少症和化疗期间肌肉减少症的影响的研究仍然缺乏。

同样，关于肿瘤化疗患者ω-3脂肪酸营养水平和ω-3脂肪酸对肿瘤化疗患者肌肉减少症影响的研究也相对缺乏。在一项小样本的随机试验中发现，肺癌患者化疗期间每天补充2.2 g EPA较未补充EPA的患者更少发生肌肉减少、体重丢失和肌肉骨化；补充EPA组中69％的患者肌肉量增加或保持不变，未补充EPA组只有29％的患者肌肉量增加或保持不变，各组间脂肪量无明显变化【40】。另一项研究比较EPA与等热量饮食的作用，化疗2个周期后，对照组患者瘦体组织下降，试验组患者瘦体组织增加，而两组患者肿瘤反应和生存率比较差异均无统计学意义【41】。关于肿瘤化疗患者补充ω-3脂肪酸的临床研究表明，补充ω-3脂肪酸能够减轻化疗不良反应，改善患者生存质量【37】，这可能是ω-3脂肪酸降低肿瘤化疗患者肌肉减少症发生风险的基础之一。

3 小结

随着研究的深入，肌肉减少症的发生机制正在被逐步揭示，其预防、筛查、诊断和治疗技术也在逐步完善。在肿瘤进展和治疗过程中极易发生肌肉减少症，肿瘤化疗患者中肌肉减少症的患病率超过40％【42】，一方面是因为化疗导致营养素摄入不足、躯体活动减少，另一方面是因为化疗药物对泛素．蛋白酶体途径、自噬溶酶体途径等通路和免疫系统等肌肉减少症发生机制的影响。维生素D和ω-3脂肪酸对骨骼肌形态和功能的维持至关重要，其用于接受化疗的肿瘤患者时亦可改善化疗效果，减轻化疗不良反应，将这两种营养素用于肿瘤化疗患者肌肉减少症的预防和治疗可能会产生更大的获益。