连接名localhost_3306已存在_2型糖尿病患者海马静息态功能连接研究

文章来源：赵莲萍,柳瑞芳,陆亚姗,等. 2型糖尿病患者海马静息态功能连接研究.中国医学影像学杂志,2020,28(07):  482-487.

摘要

目的  采用静息态功能MRI探讨2型糖尿病(T2DM)患者海马与全脑功能连接(FC)的异常模式，为阐明T2DM脑损害的神经病理生理机制提供影像学依据。 资料与方法  前瞻性收集性别、年龄及受教育年限相匹配的56例T2DM患者及48例健康志愿者(对照组)，并行临床变量采集、认知心理量表评定及头颅MRI扫描。以双侧海马为种子点，计算与全脑的FC。比较两组FC改变、认知心理量表的差异及其相关性。 结果  与对照组比较，T2DM组患者认知功能评分显著减低(t=-5.153，P<0.001)、汉密尔顿抑郁及焦虑评分显著增高(t=5.402，P<0.001；t=4.898，P<0.001)；左侧海马与左侧顶下小叶、左侧后扣带回及右侧楔前叶间FC显著减低(高斯随机场多重比较校正，校正后单个体素-P<0.005，簇大小-P<0.05)；T2DM组患者左侧海马与右侧楔前叶(r=0.271，P=0.044)及左侧后扣带回(r=0.353，P=0.008)间FC值均与高密度脂蛋白呈正相关。 结论  T2DM患者存在认知功能损害及抑郁症状，其左侧海马与默认网络多个核心脑区的FC受损，可能是T2DM认知损害和共病抑郁的潜在神经影像学生物标志。 【关键词】糖尿病，2型；磁共振成像；海马；脑损害，慢性【中图分类号】R587.1；R445.2  【DOI】10.3969/j.issn.1005-5185.2020.07.001

      2 型糖尿病( type 2 diabetes mellitus ， T2DM )患病率不断升高，其认知障碍发生率显著高于非糖尿病患者 ^[1-2] ，且罹患抑郁的风险比正常人群高 2~3 倍 ^[3] 。这种脑损害严重影响患者的自我管理能力及依从性，增加了社会负担。目前 T2DM 患者脑损害的机制尚未阐明。研究表明，海马中存在丰富的胰岛素受体及糖皮质激素受体，可能与 T2DM 患者的认知损害和共病抑郁有关 ^[4-5] 。静息态功能磁共振成像( resting-state functional magnetic resonance imaging ， rs-fMRI )已广泛应用于包括糖尿病在内的多种认知神经心理疾病的研究，并取得一定的成果 ^[6-9] ， 但关于 T2DM 海马静息态功能连接( functional connectivity ， FC )的研究鲜有报道。本研究拟采用 rs-fMRI 探讨 T2DM 患者海马与全脑之间的 FC 异常模式，为进一步阐明 T2DM 患者认知损害和共病抑郁的神经病理生理机制提供神经影像学依据。 1  资料与方法 1.1  研究对象   纳入 2017 年 11 月— 2019 年 6 月在甘肃省人民医院代谢病诊疗中心就诊的 63 例 T2DM 患者以及 64 例性别、年龄、受教育年限匹配的健康志愿者作为对照组。纳入标准： ① T2DM 符合 1999 年 WHO 2 型糖尿病诊断标准，无严重 T2DM 并发症 ^[10] ；对照组血压、血糖、睡眠无异常； ② 汉族，年龄 18~70 岁， 男女不限； ③ 右利手； ④受 教育年限 ≥6 年； ⑤ 纳入研究前 2 个月未服用任何精神药物。排除标准： ① 有中枢神经系统器质性病变； ② 有精神心理疾病史及家族史； ③ 有严重头部外伤史； ④ 有酒精依赖及毒物使用史； ⑤ 有明显的听力或视力障碍； ⑥ 妊娠期、哺乳期及目前正在服用避孕药的女性； ⑦ 过去 3 个月内进行过电抽搐、磁刺激治疗者； ⑧ 有 MRI 检查禁忌证者。所有受试者均对本研究知情并签署知情同意书。本研究已通过甘肃省人民医院伦理委员会审核批准( 2018-088 )。 1.2  临床变量采集及认知心理量表评定 1.2.1  临床变量采集   分别记录两组受试者的性别、年龄、受教育程度及体重指数。记录 T2DM 患者的病程。 T2DM 患者禁食至少 10 h 后，清晨 8 点采集静脉血检测空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、血浆 皮质醇等，并通过软件 HOMA2 Calculator 计算稳态模型胰岛素抵抗指数。对照组以指尖采血法测量随机血糖。 1.2.2  认知心理量表评定   由经过专业培训的 1 名副主任医师和 1 名住院医师对所有受试者进行认知心理量表测定，包括简易智能精神状态检查量表、蒙特利尔认 知评估量表( Montreal cognitive assessment ， MocA ) ^[11] 、汉密尔顿抑郁量表 -24 项( Hamilton depression scale-24 ， HAMD-24 ) ^[12] 和汉密尔顿焦虑量表( Hamilton anxiety scale ， HAMA ) ^[12] 。 1.3  MRI 数据采集及处理 1.3.1  MRI 数据采集   采用 Siemens AgnetomSkyra 3.0T MR 32 通道头线圈采集。受试者清醒平卧，固定头部。由同 1 名经过培训的放射科医师完成所有扫描。先行常规结构像的 MRI 平扫，排除颅脑内器质性病变。 rs-fMRI 采用血氧水平依赖梯度回波 - 回波平面成像序列，轴面扫描，扫描参数： TR 2000 ms ， TE 30 ms ， 翻转角 90° 、视野( FOV ) 224 mm×224 mm ，矩阵 64×64 ，层厚 3.5 mm ，间距 0.7 mm ，层数 33 ，激励次数 1 ，每次采集 420 个时间点，扫描时间 14 min 8 s 。结构像采用三 维颅脑容积 MRI 序列，矢状面扫描，扫描参数： TR 2530 ms ， TE2.35 ms ， TI 1100 ms ，翻转角 7° ， FOV 256 mm×256 mm ，矩阵 256×256 ，层厚 1.33 mm ，间距 0.665 mm ，激励次数 1 ，扫描时间 5 min 23 s 。 1.3.2  图像数据预处理   采用基于 Matlab 的 SPM 12 和 DPABI_V4.0 软件对 rs-fMRI 图像数据进行预处理。具体过程包括 DICOM 格式转换、剔除前 10 个时点、层时间校正、头动校正(剔除头动平动 >2.0 mm ，或转动 >2.0° 的受试者数据)、空间标准化(重采样为 3 mm×3 mm×3 mm )、空间平滑(平滑核半高全宽为 4 mm )、去线性漂移和回归去除协变量(头动、脑脊液、脑白质和全脑均值信号)。由于大脑中的脑白质、脑脊液信号以及头动等可影响进一步分析，故将该信号及 Friston 24 个方向的头动参数作为协变量回归以减少其影响，提高结果的准确性。 1.3.3  基于种子点的 FC 分析   通过 WFU_PickAtlas 软件，提取 aal 模板中的双侧海马作为种子脑区，分别计算双侧海马与全脑各体素之间的 FC 以及种子脑 区的时间序列与全脑各体素时间序列间的 Pearson 相关系数 r 。为提高数据的正态性，通过 Fisher's r-to-z 变换得到 z FC 图，再进行后续统计分析。 1.4  统计学方法   采用 SPSS 24.0 软件，计量资料以 表示，组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料组间比较采用 c ² 检验。 P <0.05 表示差异有统计学意义。将性别、年龄、受教育程度、体重指数及头动参数作为协变量，以两样本 t 检验分别比较双侧海马为种子点的全脑 FC 的组间差异，经高斯随机场( GRF )多重比较校正，以单个体素 P <0.005 ，簇大小 P <0.05 表示差异有统计学意义。提取组间差异显著脑区的 FC 值分别与临床变量、认知心理量表评分进行 Pearson 相关分析。 P <0.05 表示有统计学意义。 2  结果 2.1  基本资料比较   因头动超标，预处理时剔除 7 例 T2DM 患者及 7 例 对照者，然后因组间年龄不匹配继续剔除对照组年龄较大的 9 例，最终纳入 56 例 T2DM 患者与 48 例 对照组受试者。两组受试者性别、年龄、受教育年限及体重指数比较，差异均无统计学意义( P > 0.05 )； MoCA 、 HAMD-24 、 HAMA 量表评分比较，差异有统计学意义( P < 0.05 )，见表 1 。 2.2  基于种子点的FC分析结果  与对照组相比，T2DM组左侧海马与右侧楔前叶、左侧顶下小叶及后扣带回FC显著减低(表2，图1)。未见左侧海马FC增高的脑区及右侧海马FC显著差异脑区。相关分析显示，左侧海马与右侧楔前叶(r=0.271，P=0.044)及左侧后扣带回(r=0.353，P=0.008)FC值与高密度脂蛋白水平呈弱正相关，见图2。 图 1   T2DM 组与对照组基于种子点功能连接分析的两样本 t 检验结果。 A. 种子脑区左侧海马(红色)； B. T2DM 组左侧海马功能连接较对照组减低的脑区(蓝色) 图 2   T2MD 患者功能连接减低脑区的 FC 与临床变量的相关性。 A 为 T2DM 患者中左侧海马与右侧楔前叶间的 FC 与高密度脂蛋白的相关性； B 为 T2DM 患者中左侧海马与左侧后扣带回间的 FC 与高密度脂蛋白的相关性 3  讨论 本研究采用认知神经心理量表评分结合静息态基于种子点的 FC 方法，分析了 T2DM 患者双侧海马与全脑之间的 FC ，发现 T2DM 患者 MoCA 认知功能评分显著减低，汉密尔顿抑郁及焦虑评分显著增加。左侧海马与后扣带回、右侧楔前叶及左侧顶下小叶间的 FC 显著减低。 T2DM 组左侧海马与右侧楔前叶及左侧海马与左侧后扣带回间的 FC 值均与高密度脂蛋白水平呈弱正相关。 糖尿病伴发认知功能障碍及抑郁症状常见。本组 T2DM 患者的 MoCA 评分显著低于对照组，汉密尔顿抑郁评分及焦虑评分显著高于对照组，与文献报道结果一致 ^[1-3] 。既往研究发现， 45%~48% 的 T2DM 患者有轻度认知功能障碍 ^[13-14] ，这可能与遗传、炎症及肥胖有关 ^[13-15] 。 T2DM 人群中罹患抑郁的患病率高达 28%^[16] ； 且 T2DM 与抑郁之间存在双向联系 ^[17-18] 。 T2DM 人群罹患抑郁的风险高于普通人群，且抑郁也会使 T2DM 的患病风险增加 60%^[19] 。既往研究发现， T2DM 共病抑郁与患者的年龄、病程长短及身体健康状态等有关 ^[20-21] 。然而， T2DM 伴发认知功能障碍和抑郁的具体机制尚不明确。 海马是大脑边缘系统的重要组成部分，与其他边缘脑区及默认网络存在广泛联系，是学习记忆 ^[22] 及高级认知情感加工功能 ^[23] 的重要中枢。因海马中存在丰富的胰岛素受体 ^[4] 及糖皮质激素受体 ^[5] ，故其功能改变可能与 T2DM 患者认知功能和情绪功能异常密切相关。 Wang 等 ^[24] 的大样本磁共振波谱研究发现， T2DM 患者海马肌酸和肌醇升高，肌酸升高提示海马的能量合成存在异常，可能与 T2DM 胰岛素抵抗及葡萄糖代谢紊乱有关。肌醇升高可能是由于 T2DM 胰岛素抵抗引起细胞内第二信使传递障碍所致，进一步支持本研究结果。后扣带回、楔前叶及顶下小叶均是默 认网络( default mode networks ， DMN )的核心脑区。本研究中， T2DM 患者左侧海马与左侧后扣带回、顶下小叶及右侧楔前叶间的 FC 显著减低，提示 T2DM 患者的左侧海马与 DMN 之间的 FC 受损。 DMN 涉及的脑区主要包括内侧前额叶、前 / 后扣带回、楔前叶、颞叶、顶下小叶及海马等，其功能与人脑对内外环境的监测、清醒状态维持、情绪加工、自我内省及情景记忆提取等密切相关 ^[25-26] 。在重性抑郁障碍 ^[27] 、双相障碍 ^[28-29] 及阿尔茨海默病 ^[30] 等认知神经心理疾病中均发现了 DMN 的功能异常。另外， Sun 等 ^[31] 研究发现 T2DM 患者的海马与 DMN 间的 FC 减低，进一步支持本研究结论。然而， Fang 等 ^[32] 研究发现 <40 岁 T2DM 患者 中，左侧海马与 DMN 的左侧额下回及顶下小叶的功能连接增强。这可能与 T2DM 不同发展阶段大脑的不同功能重组有关。因此，海马与 DMN 间 FC 的异常可能参与了 T2DM 患者认知损害和共病抑郁的神经病理生理过程。 本研究还发现左侧海马与右侧楔前叶间及左侧后扣带回间 FC 值与高密度脂蛋白水平呈正相关， 提示 T2DM 患者高密度脂蛋白越低，海马与右侧楔前叶间及左侧后扣带间 FC 受损越明显。 T2DM 患者易伴发脂代谢紊乱。 Dan 等 ^[13] 研究发现， T2DM 伴轻度认知功能障碍者血浆脂肪素水平显著增加，高血浆脂肪素是 T2DM 患者认知功能障碍的独立决定因子，进一步支持本研究结论。因此， T2DM 左侧海马 FC 受损与脂代谢紊乱及认知功能有关。但由于纳入样本量有限，本研究未发现静息态 FC 值与认知功能评分之间的相关性。 总之， T2DM 存在显著的认知功能受损及抑郁症状，其左侧海马与多个 DMN 关键脑区的 FC 受损，提示海马与 DMN 间 FC 受损可能是 T2DM 患者认知损害及共病抑郁的重要神经病理生理机制。本研究的不足之处在于仅评价了 T2DM 患者海马的功能连接，未行海马结构分析，故海马功能改变与结构改变的因果关系尚不能阐明。另外，海马可根据不同功能更精细地分为不同的亚区 ^[33] ；但本研究并未分析海马各功能亚区与全脑的 FC 改变。因此，后续研究中应收集更大样本资料，根据海马不同亚区划分，联合结构与功能影像学结合 T2DM 的认知神经心理量表及临床资料，更全面系统地分析 T2DM 患者认知及情绪功能受损的神经机制，为早发现和早干预 T2DM 患者脑损害提供影像学依据。 参考文献略