基于iPSC血脑屏障芯片的阿尔茨海默病药物渗透效率评估：从模型构建到精准医学突破

利用诱导多能干细胞（iPSC）分化的神经元构建血脑屏障（BBB）芯片，模拟β-淀粉样蛋白（Aβ）跨屏障转运并评估抗Aβ抗体的脑部渗透效率，是当前神经退行性疾病研究的前沿领域。这一技术通过整合患者特异性细胞、动态微环境模拟和高通量检测手段，为阿尔茨海默病（AD）的机制解析与个性化治疗提供了革命性工具。以下从模型构建、Aβ转运机制模拟、药物渗透效率评估及临床应用潜力四个维度展开论述。

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一、iPSC血脑屏障芯片的构建与功能验证

1. 多细胞协同构建功能性BBB模型

iPSC通过分化为脑微血管内皮细胞（iBMECs）、星形胶质细胞和周细胞，形成神经血管单元（NVU）的三大核心组分。例如，Vatine团队通过以下步骤构建患者特异性BBB芯片（图1）：

• iPSC分化：使用特定培养基诱导iPSC分化为iBMECs（表达紧密连接蛋白CLDN5、转运蛋白GLUT1）及星形胶质细胞（表达GFAP）。
• 芯片组装：将iBMECs与星形胶质细胞共培养于微流控芯片的上下腔室，通过层流剪切力（4 dyn/cm²）模拟生理血流，促进屏障成熟。
• 功能验证：芯片显示生理级跨内皮电阻（TEER>2000 Ω·cm²）和低渗透性（如70 kDa右旋糖酐渗透系数<1×10⁻⁶ cm/s），接近体内BBB特性。

2. 病理环境模拟：Aβ生成与转运研究

AD患者iPSC衍生的神经元在芯片中可分泌Aβ42/Aβ40比例升高的淀粉样蛋白（如PSEN1突变型iPSC神经元Aβ42/Aβ40=0.25 vs 野生型0.15）。通过以下方式模拟Aβ动态转运：

• 双向流动设计：芯片的“血液侧”灌注含Aβ的培养基，“脑侧”监测其积累速度，发现Aβ40的清除效率较Aβ42高3倍，与A