Nature communications:对运动前区的直流电刺激阻塞了自主行为意识

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  摘要：对神经科学的一个挑战是理解意志行为构建的有意识和无意识过程,研究者在大脑手术过程中研究了人类运动意识的神经基质。在第一项实验中，清醒的患者进行了一项自主的手部运动任务，并对他们的表现进行实时观察，同时不同的大脑区域被直流电刺激(DES)短暂地干扰。在第二项实验中，清醒患者回顾性报告DES后的运动表现。根据脑损伤后运动意识障碍的解剖-临床证据，选择运动前皮层(PMC)为靶区，主要体感皮层(S1)为控制区。在两个实验中，在PMC和S1上的DES都中断了运动执行，但只有PMC上的DES显著改变了患者的运动意识，使他们对运动停止失去意识。这些发现证实了PMC在人体运动意识的解剖学功能网络中是一个至关重要的节点。

1.研究背景
 
  意志行为是通过一系列无意识的事件而产生的，我们通常意识到我们的身体在根据一个期望的状态移动。这种运动意识是如何从我们的大脑中产生的?对于理解人类运动意识的解剖学基础，一个关键的贡献来自大脑损伤后的神经心理障碍，例如偏瘫的病感失认症(AHP)，患者坚信他们瘫痪的肢体确实在执行随意的运动。根据AHP的解剖学临床模型，运动前皮层(PMC)及其邻近区域的病变通过防止检测到与瘫痪肢体之间的预期但未执行的运动不匹配，从而损害了患者的运动意识。因此，PMC被认为是比较系统中一个至关重要的角色，它必须匹配预期和实际的运动输出，以实现对自主动作的有意识监控。
 
  在该研究中，研究者通过在接受手术的左半球脑瘤患者中使用DES来测试PMC作为运动执行和自主行为意识的共享神经基质。为此，12名清醒患者用右手进行一项自主运动任务，包括有节奏地操作一个圆柱形手柄(手部操作任务，HMt，见图1)。在8名患者中，HMt与一项在线语言运动监测任务(MMt)相结合，在该任务中，患者必须实时评估他/她的运动表现，在没有任何困难的情况下执行动作时声明OK，在发现困难时声明停止。当患者执行这两项任务时，目标区(PMC, 4名患者腹侧BA6)和控制区(手指原发性躯体感觉皮层，其他4名患者S1)低频DES短暂中断。为了面对可能在刺激PMC期间出现的语言障碍，并影响在线任务的可靠性，在另外四名患者中，HMt与延迟的MMt相结合，在MMt中，患者必须在DES后立即报告他们的运动表现。

  在之前的一项使用相同运动任务的研究中，DES会干扰运动执行。PMC的中断是否同时干扰了患者的运动意识?我们预计，如果PMC作为一个比较系统，在MMt期间的错误报告(即意识受损)可能是PMC活动暂时中断的结果。在控制条件下，当同样的程序应用于S1时，研究者预计DES会干扰运动执行，但不会干扰运动意识。事实上，在正常情况下，运动意识可以独立于躯体感觉反馈，换句话说，运动意识并不是在来自运动肌肉的视觉或本体感受信息的基础上建立起来的，而是基于由被试的运动意图的预测模型。在Fourneret和Jeannerod的语言描述中，研究者意识到大脑想要表现的运动，而不是我们实际表现的运动。此外，在病理背景下，AHP与触觉和本体感受缺陷之间的双重分离已经被描述，这表明没有躯体感觉反馈的患者可能表现出运动意识受损。
 
  与研究者的预测一致，目前的研究结果表明，自主运动中PMC的短暂中断不仅会导致运动停止，而且会使患者对诱发动作执行失去意识。
 
2.研究结果
 
2.1DES对HMt的影响
 
  将DES应用在其中27个（PMC：17个；S2:10个）刺激点（共47个刺激点），根据电图检测活动的肌肉(Fig.2e)和录像的行为的结果，PMC(8个病人)和S1(在4名患者)共12名病人均出现了运动功能障碍(即手的动作和任务不一致)。DES对PMC (Fig.2b, c，白点和红点)和S1 (Fig.2a)的影响诱发了对所有肌肉活动的抑制。在所有的试验中，运动在刺激后重新开始，尽管很容易识别DES期间的运动中断，但我们进行了肌电图(EMG)信号分析，以量化HMt执行过程中DES对手部肌肉的影响。结果显示，在S1和PMC中，HMt执行过程中DES诱发了相对于基线的肌肉抑制(Fig.2e)。另外，在手托状态下，PMC和S1上的DES没有引起任何可观察到的运动或肌电激活，每位患者各刺激部位的HMt详细结果见图3。

2.2DES对MMt的影响
 
  至关重要的是，在PMC上应用DES显著改变了患者的运动意识，抑制了患者在MMt中的表现。在MMt任务中，有4名患者在PMC进行了刺激，4名患者在S1进行了刺激。在影响HMt的试次(9个试次中的8个)中，尽管他们的右手动作完全停止(图2b,c中的白点)，患者仍报告说，他们正确地执行了所要求的动作(通过说OK)。相反，在S1时，DES中断了运动任务的执行，但没有改变患者的运动意识。在所有试次中，患者正确地报告了运动停止(通过说STOP)(图2a中的青色点)。在线MMt实验中，DES应用于PMC(4个试次)导致了语音发音中断。因为这影响了运动监测的可靠性，所以这些试次不包括在上述实验的PMC百分比之内，因此被排除在统计分析之外。有趣的是，在6个被排除的试次中，患者报告说当发音恢复时运动执行正常，就像所有其他PMC试验一样。
 
  在线MMt中获得的对PMC的影响在另外四名接受延迟MMt测试的患者身上得到了重复，在所有试次中(4 / 4试次)，所有患者都报告正确执行了HMt，尽管完全由于DES而停止了运动(图2c, d中的红点)。
 
  研究者通过两组统计分析比较PMC和S1结果，即包括所有PMC试验，而不考虑任务的在线/延迟版本，或只关注在线试验。两项分析均发现，错误报告试次的百分比与刺激区(PMC/S1)之间存在显著相关性，表明改变的运动监测仅发生在PMC刺激期间。
 
2.3阻断分析结果
 
  基于脑区损伤的分析表明,白质束出现在所有五个概率水平高于80%的患者是9个,如图4。研究者以这些束为模板，研究AHP患者与无连接束之间的相似性。PMC虚拟断开分析显示，在所考虑的9个区域中，大部分都涉及到该区域(图4b)。按其概率水平划分:高(80%)和中(40%)，显示高可能性断开的束包括弓状束以及SLF II和III的两个分支(图4c)。中概率束包括了FrIns和FST。同样的，也显示了较低比例的共享体素与虚拟病变体积。对于S1，虚拟断开分析显示，只有连接S1和M1的纤维束显著参与，比例超过80%(图4d)，这些纤维从未在AHP患者和PMC病变相关的结果中突出。SLF II和III并不是完全不存在，但它们以非常低的概率(低于20%)参与到虚拟断开容量中。综上所述，分析表明，AHP患者和PMC不相关虚拟病变的主要共同病变是颞顶-运动前神经网络，主要包括SLF II、III和弓状束。在考虑控制区S1时，涉及到一个不同的网络，主要涉及到从中央后回到中央前回的与手的主要感觉运动表征相关的短范围u型纤维。
 
3.讨论和结论
 
  在该研究中，研究者直接测试了PMC在有意识监测自主行为中的作用，结果表明，当DES应用于PMC和S1时，它在干扰运动执行方面是有效的，但是只有应用于PMC时，它才显著地改变了患者的运动意识。
  对PMC和S1刺激的运动效应类似于Luders等人所描述的负运动反应，即持续自主运动的停止或减少。已有研究表明，上肢和语音相关的运动都可以出现负运动反应，而BA6中的负运动反应可以同时阻止这两种运动。虽然在本研究中也观察到后一种情况(17个试次中的4个)，但在大多数PMC刺激中(以及在S1刺激中)，在在线运动监测任务中，DES选择性地阻止手的动作，而不影响与语言相关的动作。还要注意, 当语音清晰度被保留的时候，没有观察到其他与语言相关的障碍，因此，在目标区和控制区观察到的在线MMt差异不太可能是DES诱发的语言障碍。
 
  与研究者的假设一致的是，只有在PMC刺激期间，在在线和延迟版本的运动监测任务中，患者才没有意识到运动停止，并错误地报告了正确的运动任务执行。换句话说，患者没有意识到自身设定的动作并没有被执行。这种行为类似于AHP患者的病理状况(他们声称能够移动自己瘫痪的手)，从而展示了AHP的术中虚拟模型。值得注意的是，在临床背景下，运动意识的内隐和外显方面的分离已经在AHP患者中被描述。例如，一些AHP患者在进行操作时(如打开瓶子)采用了代偿性单性策略(如将瓶子放在两腿之间)，从而显示出他们对运动缺陷的一些隐性认识。然而，该研究中使用的MMt是基于患者的口头报告而设计的，仅用于评估明确的运动意识，目前的结果必须与这方面密切相关。值得注意的是，尽管AHP传统上与右脑损伤有关，但这种障碍在左脑损伤的患者中也会出现，至少在评估避免了语言相关问题时是这样的。由于临床的限制，本研究仅包括左脑患者，证实了运动意识并不存在右脑绝对优势。这可能表明，至少在运动方面，监测功能嵌入在控制对侧上肢运动执行的同侧感觉运动网络中。为了用DES验证这一假设，需要进一步的实验来比较左右刺激PMC对对侧或同侧手运动监测的效果。重要的是，由于清醒脑手术的临床限制，目前的结论是基于简化的实验设计和每个部位相对较少的刺激;因此，未来的研究需要在更大的人群中证实这些发现。从临床的角度来看，保持运动意识相关区域的能力是至关重要的。众所周知，AHP在脑卒中康复中存在显著的负面功能结果风险。同样，在脑肿瘤患者中，在术中脑成像中引入MMt是一个很有前途的工具，可以改善患者的康复和功能恢复。
 
  众所周知，大脑的其他区域，即小脑和后顶叶皮层(PPC)，在自主动作时也发挥着重要的运动监测作用。这两个区域可以平行工作，以预测运动的感觉结果，并作出运动的调整和修正。有趣的是，有人认为，在线动作控制似乎是PPC的一种特殊功能，而PMC实际上并不参与意识运动监测。这一结论是基于以下观察得出的:在患者静息状态下，PPC上的DES诱发有意识的运动意向，而PMC上的DES唤起对侧肢体的明显运动，但没有有意识的运动体验。然而，其他的解释可以解释这个明显矛盾的发现。作为第一种解释，运动意识的缺失可能是由于缺乏运动意图，因为在Desmurget等人的研究中，运动是由PMC刺激人工产生的。正如最近提出的，在非随意运动中，PMC中的比较器系统不会被激活，因为如果没有一个有意的组成部分，运动系统就不会产生一个输出来与体感反馈进行比较。针对这一问题，研究者设计的实验方案以自主运动任务为基础，从而保证了产生运动意图，而运动意图又触发了一系列事件，导致预期的运动反馈与实际的运动反馈进行比较。另一种可能是，DES诱发的运动意识缺失实际上是刺激参与这类功能的一个区域的预期结果，在该研究中，将DES应用于运动任务中的PMC同时损害了动作执行和动作意识。在最近的一篇论文中，Desmurget和他的同事们也显示出DES对PPC的选择性抑制作用，他们报告说，在PPC的这些阴性运动反应中，所有的患者都完全意识到他们不能运动，虽然阴性运动区域的精确解剖定位很难建立，因此无法与本研究进行直接的比较，但之前文献报道的在阴性运动反应中进行运动监测的少数病例支持了这一点。在我们看来，Desmurget和同事最近的发现为我们发现的PMC刺激效应的特异性提供了一个更有吸引力的控制条件。
 
  然而，在直接比较以前的研究和现在的研究时需要注意，因为刺激部位在PMC上存在解剖学上的差异，在目前的研究中，有效位点主要位于一个与非人类灵长类动物腹侧PMC吻端部的潜在同源物相兼容的区域(F5)。更准确地说，我们的有效部位位于腹侧PMC的更背侧的区域，如图2d和4b所示，其中PMC亚区域的边界根据Mayka和同事提出的模板绘制。传统上，PMC对感觉运动行为的贡献根据其解剖亚区提出了不同的功能模型。例如，背部PMC似乎主要参与根据动作的期望最终状态指导高级运动规划，而腹部PMC似乎参与感知运动整合，以抓取和控制适当的手-物交互的运动学协同作用。
 
  对于本研究而言，对产生运动意识缺陷的虚拟和实际病灶进行的分离分析显示，明显存在三种常见的白质束，包括弓状束、SLF II和SLF III(见图4a)。这种结构颞顶连接模式与AHP患者的病变研究和健康受试者的神经影像学研究提出的腹侧PMC作为比较系统的作用高度一致。例如，腹侧PMC最近被描述为肢体制动过程中的运动监测的神经关联，在不可能的运动中，腹侧PMC活动的增加与有意识地检测运动计划和运动执行之间的不匹配有关。根据该比较器模型的假设是,一旦运动命令准备发出时,运动的输出生成的预期信号,这个信号的基础上,提出模型预测的感官影响行动。当运动完成后，肌肉收缩的传入输入到S1, S1依次向PPC发送感觉反馈。最后，运动的感觉信息通过额顶叶连接从PPC发送到腹侧PMC，腹侧PMC将实际的感觉输入与前向模型产生的感觉预测进行比较。这种比较可能最终导致一种真实的运动意识。然而，当比较器系统被PMC的真实或虚拟病变改变时，会产生一种非真实的运动意识。
 
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