Brain Stimulation：经颅超声神经调节的临床前与临床研究系统综述

摘要

背景：低强度经颅超声已迅速崛起为一种非侵入性且颠覆性的神经调节工具，广泛应用于基础神经科学研究以及神经和精神疾病的治疗中。

目的：本文旨在全面概述并更新低强度经颅超声在神经调节方面的临床前与临床研究，并强调功能性脑成像在指导、深入理解和预测神经调节反应方面的新兴作用。

方法：通过搜索Web of Science和Scopus数据库，我们系统地回顾了关于人类和动物经颅超声神经调节的研究。

结果：我们确定了187项相关研究并进行了综述，其中包括116项临床前研究和71项临床研究，研究对象来自不同的队列。在更广泛的背景下，我们概述了超声神经调节的里程碑事件。讨论了通用的神经反应指标和结果测量，指出了潜在的干扰因素，并强调了功能性磁共振成像的新兴应用。

结论：超声神经调节已成为研究和治疗多种疾病的有力工具，其与各种神经反应指标的结合极大地推动了这一平台的发展。特别是，功能性磁共振成像的使用为超声神经调节提供了令人兴奋的推论，并有可能促进我们对脑功能、神经调节机制以及最终临床结果的理解。预计这些临床前和临床研究只是众多研究中的首批；低强度经颅聚焦超声，特别是与功能性磁共振成像的结合，有望为一系列神经疾病的治疗带来突破。

1. 引言

自20世纪50年代首次应用于医学领域以来，超声已成为最安全且最多功能的诊断工具之一。在高强度下，超声——通常通过声透镜或换能器阵列进行聚焦——还能引发一系列治疗效果，这些效果已被利用来实现具有临床意义的、已获批准用于治疗多种疾病的治疗方案，包括子宫肌瘤，以及前列腺、肝脏、胰腺、乳房和骨骼病变。

直到最近，由于颅骨的高声衰减、大的镜面反射和畸变，超声在脑部应用方面一直受到阻碍。然而，最近的进展引发了人们对经颅聚焦超声作为神经疾病变革性治疗工具的兴趣激增。聚焦超声的优势在于能够无创且精确地在深脑区域产生深远影响，这使其在运动障碍（特发性震颤、帕金森病）方面获得了广泛的临床批准，同时也在神经病理性疼痛和抑郁症、强迫症等精神疾病方面进行了试验并获得有限批准。除了上述利用高强度聚焦超声（HIFU）进行热消融的应用外，聚焦超声与外源性微泡造影剂相结合用于短暂性血脑屏障开放（BBBO）以实现药物递送的临床试验也颇具前景，这些试验证明了超声与脑组织之间的安全机械相互作用。最近，低强度聚焦超声被应用于神经调节（非损伤性），即经颅超声刺激（TUS），在研究大脑功能基本神经科学问题以及通过调节潜在神经回路来预防或恢复功能衰退的研究中。

图1 神经调控方法

神经调节（图1）传统上是通过电磁技术实现的，如经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）和经颅交流电刺激（tACS）。这些方法各有优势，在研究和治疗中发挥了关键作用。然而，这些方法精确度有限，且除非通过侵入性方式植入电极进行深部脑刺激（DBS），否则仅限于更浅层的靶点。电磁方法还受到大脑电导率变化的影响，而在病理情况下电导率可能会发生改变，这使得个性化定位变得困难。相比之下，TUS不受电导率变化的影响，并能提供无创、选择性和聚焦（毫米级）的深部脑刺激。事实上，利用电生理学、神经影像学、行为测试、显微镜、免疫组织化学和组织学进行的临床前和临床研究已证明，TUS能够安全地抑制或增强浅层和深脑区域的神经活动，在多种神经退行性和精神疾病队列中产生积极影响。

在本系统综述中，我们首先概述了 TUS 神经调控的原理和机制。然后，我们提供了临床前和临床 TUS 的全面概述和更新，以及无创脑刺激潜力的加速广度。讨论了潜在的混杂因素和缓解策略。最后，我们强调了功能性脑映射与超声神经调控相结合的新兴作用，并强调了脑连接组学为更好地理解和预测患者预后带来的机会。

2. 方法

本综述遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）声明中确立的标准。使用Web of Science和Scopus数据库，以“ultrasound AND neuromodulation AND transcranial”、“ultrasound AND neuromodulation AND fMRI”以及“ultrasound AND fMRI”为搜索参数进行查询，最近一次更新搜索时间为2023年12月。将参考文献导入Covidence进行筛选。纳入的研究需使用经颅超声进行神经调节，在人类或动物受试者（体内）中进行，并且以英文撰写。首先筛选摘要的相关性，然后阅读全文评估相关文章的符合性。通过检查纳入研究的引用文献来查找其他相关文章。对于每项研究，提取的变量包括文献数据、受试者队列、超声设备、超声参数、声处理目标、结果评估方法和结果摘要。

搜索查询共得到971项研究。在去除307项重复项后，对664项研究的相关性进行了筛选。发现有229项研究相关，并评估了其全文的符合性。57项研究被认为不符合条件并被排除：其中23项是完整研究之前发布的预印本或摘要；17项不是经颅研究或未评估神经调节；10项不是体内研究；7项是综述。其余172项研究被认为符合条件。在筛选纳入论文的引用文献后，又纳入了15篇论文，系统综述中共包含187篇论文。

3. 超声神经调控的原理和机制

3.1 参数

经颅超声（TUS）方案由基频、脉冲重复频率、占空比、持续时间和强度等参数定义。基频是超声波在单位时间内振荡的次数，对于空间定位至关重要。频率越高，聚焦越紧密，但颅骨对其的衰减也越大；已有研究表明，700千赫兹以下的频率最适合经颅传输。脉冲重复频率（PRF）决定了脉冲的发送速率，而占空比（DC）描述了每个周期中超声波开启的部分（注意，有些研究报告的是脉冲持续时间（PD）而不是占空比，占空比=脉冲持续时间×脉冲重复频率）。一些研究采用连续波范式，但脉冲式传输的加热风险较低[20]，在文献中使用更为频繁。脉冲串持续时间（PTD）是指从第一个脉冲开始到最后一个脉冲结束的总时间。TUS方案通常还包括在多个会话中重复脉冲串，每个会话之间有自己的脉冲重复间隔。方案的另一个特征是强度，它与压力的平方成正比，与介质的密度和声速成反比。强度通常通过空间峰值时间平均强度或空间峰值脉冲平均强度来报告。其他指标还包括压力或机械指数（MI），MI是峰值负压除以基频的平方，用于估算发生破坏性惯性空化的可能性。已使用了多种方案，并且已发现即使是很小的变化也可能对神经调节结果产生深远影响࿱