DCP：一款用于弥散磁共振成像连接组学的工具箱

摘要：由弥散磁共振成像（dMRI）衍生的大脑结构网络反映了大脑区域之间的白质连接，可以定量描述整个大脑的解剖连接模式。结构性脑连接组的发展导致了大量dMRI处理包和网络分析工具箱的出现。然而，基于dMRI数据的全自动网络分析仍然具有挑战性。在这项研究中，我们开发了一个名为“扩散连接组管道”（DCP）的跨平台MATLAB工具箱，用于自动构建大脑结构网络并计算网络的拓扑属性。该工具箱集成了一些开发的软件包，包括 FSL、Diffusion Toolkit、SPM、Camino、MRtrix3和MRIcron。它可以处理从任意数量的参与者那里收集的原始dMRI数据，并且还与来自HCP和英国生物样本库等公共数据集的预处理文件兼容。此外，友好的图形用户界面允许用户配置他们的处理管道，而无需任何编程。为了证明DCP的能力和有效性，使用DCP进行了两次测试。结果表明，DCP可以重现我们之前研究的发现。但是，DCP存在一些局限性，例如依赖 MATLAB 并且无法修复基于度量的加权网络。尽管存在这些局限性，但总体而言，DCP软件为白质网络构建和分析提供了标准化的全自动计算工作流程，有利于推进未来人脑连接组学应用研究。

1. 引言

弥散加权磁共振成像（dMRI）是无创研究白质连接的重要技术。使用dMRI成像，可以重建和可视化白质结构。结合图论，白质网络使研究人员不仅能够识别感兴趣的区域，还可以研究这些区域如何相互作用。与分数各向异性和平均扩散率等指标相比，它们可以捕捉大脑区域丰富而动态的互连性，为深入了解人脑如何执行复杂的认知任务提供新的、更全面的视角，并揭示神经精神疾病的发病机制。例如，使用基于白质网络的网络分析的研究发现，精神分裂症的丰富俱乐部组织发生了变化，双相情感障碍中半球间连接受损和情绪调节枢纽区域内的连通性降低。然而，使用原始 dMRI 数据和 T1 加权数据构建白质网络的过程涉及几个复杂的步骤，需要掌握复杂的图论才能进行网络分析。因此，临床医生、非专家和非技术用户的巨大技术难度限制了对人脑白质的探索和先前 dMRI 研究的复制。

据我们所知，没有可用的工具既具有构建白质网络的功能，又具有执行网络分析的功能。尽管已经开发了一些软件和软件包来促进 dMRI 处理，但它们都或多或少地存在缺点。这些工具可以根据它们是否具有图形用户界面 （GUI） 以及它们是否提供批处理管道进行分类。第一组工具，如 Camin、MRtrix3、Dipy和QSIPrep，没有 GUI，需要用户通过编程自定义他们的管道，这对于没有编程技能的科学研究人员来说是一个挑战。第二组工具，如FMRIB软件库（FSL），DiffusionKit和Diffusion Toolkit，确实具有GUI，但没有批处理管道。用户只能逐步处理 dMRI 数据或编写程序来配置他们的管道。第三，PANDA和Connectome Mapper确实具有批处理和GUI的功能，但它们不具备执行网络分析的能力，PANDA仅适用于Linux操作系统（OS）。因此，非常需要一种不受特定操作系统限制的即用型流水线工具，用于构建和分析白质网络，特别是对于没有编程经验的用户。

此外，大规模的公共数据集，如英国生物样本库和HCP的出现并不断扩大，以促进科学研究。值得注意的是，这些公共数据集具有预处理的神经图像，特别是dMRI数据的概率扩散模型拟合，可用于重建白质纤维，然后构建网络。因此，使用预处理的dMRI 数据开发管道来构建白质网络将大大加快使用这些数据集的研究。

为了简化基于 dMRI 和 T1 加权图像的人脑网络分析过程，我们的研究旨在开发一种可靠、全自动、跨平台的批处理工具箱，即扩散连接组管道（DCP）。DCP 提供了一个友好的GUI，允许用户选择必要的处理步骤并设置处理参数。DCP可以自动并行处理所有参与者的数据。它旨在处理从场强为 1.5 T 或更高的 MRI 扫描仪采集的数据，并且与单壳和多壳 dMRI 数据兼容，除了需要 T1 加权图像外，还包括 b0 图像和超过 6 张扩散加权图像。其结果包括不同类型的加权矩阵和全局网络指标，如小世界参数和最短路径长度，以及局部网络指标，如节点效率和节点度中心性。除了原始数据外，这些公共数据集发布的预处理概率扩散模型还可以直接下发到DCP中，跳过已经完成的步骤，特别是涡流校正和扩散模型估计等一些耗时的步骤，从而节省了大量时间。最后，分别对北京老龄化脑再生计划和HCP数据集进行了两次验证分析，以评估DCP的有效性。

2. 材料与方法

DCP是基于MATLAB和Docker开发的。MATLAB用于设计GUI，Docker用于打包和运行软件。Docker 的使用使 DCP 成为跨平台的工具箱。它调用了包括 FSL、Diffusion Toolkit、SPM、Camino、MRtrix3和MRIcron在内的工具包。本章介绍了DCP中的处理步骤，然后介绍了函数实现。

2.1 DCP功能概述

DCP的流水线包括五个步骤（图1）：（1）预处理;（2）牵引学;（3）覆盖生成;（4）矩阵构建;（5）网络分析。

图1 DCP数据处理流程

2.1.1 预处理

在本节中，为了准备构建白质网络，DCP允许研究人员执行社区中常用的三个预处理步骤：（1）将DICOM转换为NIfTI;（2）涡流、磁头运动和磁化率失真校正。

将 DICOM 转换为 NIfTI。DCP可以将DICOM和NIfTI格式作为输入文件进行处理。输入文件的组织方式应使每个主题都有一个单独的文件夹。在此文件夹中，应有用于容纳 DICOM或NIfTI格式的DTI和T1文件的不同子文件夹。当将NIfTI图像用作输入文件时，将跳过格式转换步骤。否则，DCP会使用MRIcron中的dcm2niix工具将 DICOM 文件转换为 NIfTI 文件。

将 DICOM 转换为 NIfTI。DCP 可以将 DICOM和 NIfTI 格式作为输入文件进行处理。输入文件的组织方式应使每个主题都有一个单独的文件夹。在此文件夹中，应有用于容纳 DICOM 或 NIfTI 格式的DTI 和 T1 文件的不同子文件夹。当将NIfTI图像用作输入文件时，将跳过格式转换步骤。否则，DCP 会使用 MRIcron 中的dcm2niix 工具将 DICOM 文件转换为 NIfTI 文件。

扩散指标计算。DCP 估计大脑中每个体素的扩散张量。基于扩散张量，计算分数各向异性（FA）、平均扩散率（MD）、轴向扩散率和径向扩散率等各种度量。调用 Diffusion Toolkit 中的 dti_recon 命令来实现此功能。

2.1.2 区域分割

为了定义网络节点，DCP使用先验图谱将整个大脑划分为多个区域，这些区域被视为节点。然而，在标准空间中定义的先前图谱需要转换为本地 dMRI 空间。为了完成空间转换，DCP 使用 SPM 中的共寄存器、归一化和变形工具箱。然后，使用掩模从共注册到 b0 图像空间的单个结构图像中删除头骨。使用 SPM 中的归一化工具箱将共同注册到 b0 图像空间的单个结构图像映射到 ICBM152 模板中，从而生成非线性变换矩阵T。从标准空间到原生 dMRI 空间用于将标准空间中的先验图谱扭曲为单个原生 dMRI 空间。目前，DCP提供了两个定义明确的图谱：自动解剖标记（AAL）图谱和脑内膜组（BNA）图谱。束成像算法可能会过早地停止白质区域或灰质和白质之间的界面处的流线。因此，DCP提供的两个图谱中的灰质区域被膨胀成白质。但 DCP 也可以通过将图谱与灰质掩模相乘来生成精细的图谱。其他自定义图集也可以导入DCP 以定义网络节点。

2.1.3 矩阵构造

如果两个大脑区域之间的连接权重大于给定的阈值，则认为它们在结构上是相连的。基于连接光纤的属性，DCP可以生成四种类型的加权矩阵：纤维数（FN）加权矩阵、FA加权矩阵、MD加权矩阵和长度加权矩阵。矩阵中的每一行或每一列代表一个大脑区域。FN 加权矩阵（i，j）、FA 加权矩阵（i，j）、MD加权矩阵（i，j）和长度加权矩阵（i，j）中每个元素的值表示节点i和节点j之间连接光纤的纤维数、平均 FA、平均MD 和平均长度分别。生成的矩阵保存为MATLAB数据文件，可直接用于拓扑分析，文本文件可用于检查。

2.1.4 网络分析

在本节中，DCP 执行网络分析以计算网络的各种拓扑属性，包括全局和节点特性。全局指标包括小世界参数、聚类系数和最短路径长度、局部效率和全局效率。局部指标包括节点聚类系数、节点最短路径长度、节点效率、节点介数中心性、节点度中心性和节点局部效率。拓扑特性计算的代码来自GRETNA，它通过调用MatlabBGL工具箱中的函数来计算最短路径长度矩阵。

2.2 用DCP测试结构网络指标与年龄的关系

2.2.1 被试

从 BABRI 项目中共招募了 633 名认知健康的老年参与者，他们是汉族人和右撇子（年龄范围 45-86 岁，平均年龄 65.5 岁± 6.9 岁，393 名女性）。使用以下健康对照的纳入标准：（1）没有关于记忆丧失或相关疾病导致认知障碍的投诉;（2） 临床痴呆评分为 0;（3）简易精神状态检查;（4）没有严重的视觉或听觉障碍。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并得到了北京师范大学脑科学影像中心机构评审委员会的批准。从每个参与者那里获得书面知情同意书。

2.2.2 图像采集

MRI数据由北京师范大学脑科学影像中心使用带有16通道相控阵线圈的西门子Trio 3T扫描仪采集。所有参与者都接受了高质量的 MRI 扫描，其中包括 1 mm 的高分辨率矢状 T1 加权结构图像3各向同性体素大小：重复时间 = 1900 ms，回波时间 = 87 ms，176 个轴向切片，轴向 dMRI 图像的 2 mm。

2.2.3 图像处理

所有dMRI和T1加权数据均采用DCP全流水线处理，构建FN加权结构网络并进行形貌分析。在进行牵引成像时，我们将种子数设置为1，转弯角阈值为45，将FA阈值降低到0.2，并使用BNA图谱来定义节点。最后，基于图论计算了全局效率、局部效率、最短路径长度、聚类系数和小世界参数。

2.2.4 统计分析

在控制性别和教育年限的影响的同时，通过部分相关分析研究了年龄与大脑网络指标之间的关系。Bonferroni 校正用于多重比较。上述分析是在MATLAB上进行的。

2.3 使用DCP测试测试结构网络指标的重测可靠性

2.3.1 被试

本实验的数据选自 HCP，包括 43 名年龄在 22 至 35 岁之间的健康受试者（30 名女性）。每个受试者在两天内接受两次 dMRI 数据扫描。两次扫描之间的间隔为 0.6 至 11.4 个月。

2.3.2 图像采集

MRI 数据是使用由西门子 Skyra 改编的定制 3T 连接组扫描仪收集的。T1 加权扫描使用 3D 磁化制备的快速梯度回波 （MPRAGE）。dMRI数据采用多壳层扩散加权回波平面成像序列。

2.3.3 图像处理

HCP数据集在床柱处理后提供结果文件。这些文件被直接放入 DCP 中以执行牵引。我们使用BNA图谱来定义节点并构建FN加权网络。最后，计算了每个网络的全局效率、局部效率、最短路径长度、聚类系数和小世界参数（lambda、gamma 和 sigma）。

2.3.4 统计分析

类内系数（ICC）和Pearson相关性用于评估两个会话之间网络指标的重测可靠性。

ICC是一种标准化度量，范围从0到1。通常，ICC值可以分为五个常见的区间：0<ICC≤0.2（轻微），0.2<ICC≤0.4（一般），0.4<ICC≤0.6（中等），0.6<ICC≤0.8（实质性）和0.8<ICC≤1.0（几乎完美）。

3. 结果

3.1 集成MATLAB工具箱：DCP

我们开发了DCP，这是一个集成的MATLAB工具箱，用于处理dMRI数据，构建结构网络和执行网络分析。它不仅提供批处理，还可以单独执行单个步骤（例如，预处理、牵引成像、叠层生成、矩阵构建和网络分析）。此外，DCP 还具有友好的 GUI（图2），提供了必要的步骤和细节设置选项，允许用户根据个性化需求执行处理任务，例如设置输出文件的处理参数和路径。此外，用户可以从DCP的GUI获取程序运行的实时状态。程序完成后，原生空间中的 parcellation 将保存为 PNG 图片，供用户检查生成 parcellation 过程中是否存在任何错误。

图2 DCP界面

3.2 DCP的结果文件

首先，DCP 为每个主题生成三个文件夹。具体来说，DTI_DATA 文件夹由预处理和牵引成像的结果文件组成。PARCELLATION 文件夹包括 parcellation 的结果文件。MATRIX文件夹包含构造网络的矩阵文件。然后，如果用户未指定输出文件夹，则将在输入文件夹的父目录中生成输出文件夹。它包含一个名为 QC 的文件夹，该文件夹由所有主题的质量控制文件（图 3）和一个包含所有主题网络的 MATLAB 文件组成。最后，将在指定路径中生成网络分析的输出文件夹，其中包含使用特定参数构造的每个网络矩阵的每个文件夹。在文件夹中，每个网络属性都有一个 MATLAB 文件，其中包含所有主题的指标。

图3 预处理的质量控制

3.3 DCP的性能

使用 MATLAB 中的 Parallel Computing Toolbox 使 DCP 能够并行处理数据。为了研究DCP处理图像数据的效率，我们基于BABRI和HCP数据集进行了一些基线运行时测试。记录了为不同数量的受试者构建结构网络的时间成本。在BABRI数据集中，使用了基于原始数据的单张量纤维跟踪算法。在HCP数据集中，使用多张量纤维跟踪算法构建结构网络，数据由床柱处理。

图4 年龄对网络拓扑特性的影响

3.4 年龄的网络指标与DCP的相关性

如图4所示，随着年龄的增长，参与者表现出局部效率(r=-0.25)和整体效率(r=-0.36)的显著下降，聚类系数(r=0.24)、最短路径长度(r=0.35)、sigma (r=0.11)、lambda (r=0.23)和gamma (r=0.19)的显著增加。

3.5 基于DCP的结构网络指标的重测可靠性

图5显示了经DCP处理的dMRI数据的图形指标的重测信度。全局效率(ICC=0.86, r=0.79)、局部效率(ICC=0.91, r=0.86)、最短路径长度(ICC=0.84, r=0.81)、sigma (ICC=0.79, r=0.67)、lambda (ICC=0.87, r=0.79)、gamma (ICC=0.72, r=0.58)具有较高的信度。只有聚类系数(ICC=0.51, r=0.35)具有中等信度。

4. 讨论

在这项研究中，我们开发了一个名为DCP的MATLAB工具箱来构建大脑结构网络，并使用原始dMRI数据自动计算网络的拓扑特性。该工具箱可在 Windows、Linux 和 Mac OS 上使用，具有友好的 GUI，允许用户无需编程即可配置处理管道。DCP 为用户提供了一系列扩散张量估计和纤维跟踪方法，允许他们根据数据的特定特征进行选择。DCP非常灵活，不仅可以将原始dMRI数据处理到最后一步，还可以针对特定的处理步骤单独执行。特别是，DCP 可以使用来自大多数知名数据集的处理数据作为直接输入，这通过跳过已经执行的步骤来节省大量时间。此外，还支持并行计算，以显着降低流水线的时间成本。

为了评估DCP的有效性，我们应用DCP来探索DCP生成的结构网络拓扑指标的年龄效应。我们发现，随着年龄的增长，全局效率和局部效率显著降低，最短路径长度、聚类系数和小世界参数（lambda、gamma 和 sigma）也随之增加。这些发现再现了我们之前研究中发现的结论。此外，我们将DCP应用于HCP数据集，以评估白质网络的重测可靠性。除聚类系数外，所有拓扑指标均表现出较高的可靠性。获得的ICC值与先前研究的结果相当。这两个实验表明DCP是有效的。

特别是，典型的 dMRI 处理涉及 10 多个步骤，每个步骤都有特定的参数，并且可能依赖于不同的神经影像学工具箱。不同现有软件包的处理程序略有不同。DCP尝试尽可能使用合理的程序。例如，DCP提供了CSD方法，用于使用多壳层数据进行体素内重建。CSD 擅长解决复杂的光纤配置，在有光纤交叉的区域特别有效。它是一种先进的技术，可以更准确地估计体素内的多个纤维取向。此外，DCP 还采用了一种创新工具 SynthStrip，该工具以其强大而准确的颅骨剥离功能而闻名。该工具采用深度学习策略，从分割图中合成任意训练图像，从而生成与采集细节无关的鲁棒模型。未来，DCP将继续更新，以包括最先进的程序。

DCP的几个局限性需要在未来得到解决。首先，DCP只能构建和分析基于张量派生指标加权的白质网络，而不能构建和分析基于fixel的指标等高级指标，这些指标提供了更详细和细致入微的白质微观结构视图。其次，依赖MATLAB，访问受限且价格昂贵，对用户不友好。

总之，我们开发了一个用户友好的工具箱 DCP，为研究人员提供基于 dMRI 和 T1 加权图像的白质连接和网络分析的测量。我们希望在不久的将来，它将有助于促进和标准化人类连接组研究。

图5 全局网络属性的重测可靠性

参考文献:DCP: A pipeline toolbox for diffusion connectome.