ins40401 oracle,【今日头条】CALGB 40401研究分布解答早期乳腺癌辅助化疗问题

6月16日《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)发表了早期乳腺癌辅助化疗的CALGB 40101临床研究结果。CALGB 40101临床研究是一项开始于2002年的2×2设计的非劣效Ⅲ期临床试验。该临床研究主要回答两个重要的问题：第一，6个疗程的辅助化疗是否优于4个疗程的辅助化疗；第二，T(紫杉醇)单药是否非劣效于AC(阿霉素与环磷酰胺)。第一个研究目的相关结果已经在2012年被报道：6个疗程的辅助化疗与4个疗程的辅助化疗的疗效没有差别。而该文章报道了第二个研究结果：腋窝淋巴结0-3个转移的早期乳腺癌术后辅助化疗T单药未显示非劣效于AC。

对于乳腺癌的辅助化疗，在追求疗效的同时不能忽略副作用。解救治疗的临床研究结果显示联合化疗与单药相比，并未显示出生存的优势，反而增加了副作用的发生率。基于这些临床结果，研究者开展了CALGB 40101临床研究，结果T单药未显示非劣效于AC。因此，对于早期乳腺癌的辅助化疗，T单药仍不能作为治疗的标准方案，联合化疗仍然是首选。此外，该结果打消了某些学者放弃在早期乳腺癌中应用蒽环类药物的念头，蒽环类药物仍然是早期乳腺癌辅助化疗的基石。

对于临床研究结果的解读，不能忽视研究的设计、试验的实施。首先，本研究设计相对复杂。本研究应用了2×2的析因设计，设计有效的话，两种方案必须没有相互作用。到目前为止，本实验所发表的文章中均未提及相互作用的问题。从临床的角度出发，本研究可能存在相互作用。

其次，该实验在进行过程中，方案多次被修改。2003年，当CALGB 9741临床试验结果报道后，已经纳入571例患者，此后方案调整为2周剂量密集方案；2002年试验起始，纳入的标准是腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，2005年，扩展为腋窝淋巴结0-3个的患者；2005年抗Her2治疗成为乳腺癌辅助治疗的常规，并被允许在该试验中使用；2008年2月，共纳入3171例患者，6个疗程的方案被终止；2010年7月，共纳入3871例患者，研究提前终止，未达到初始设计的4646例。这些修改不仅增加了设计的复杂性，同时也降低了统计效力。

最后，也是最重要的一点，CALGB40101采用非劣性设计来判断T和AC辅助治疗效果是否相当，这是合适的。非劣性试验设计中，非劣性边界的选择是最关键的。目前非劣性设计的试验中，预设的NIFm的优势比的中位数为1.25。CALGB 40101试验中，作者们规定NIFm不能超过1.3，这意味着试验的研究者们愿意放弃30%的无复发生存期，而认为T的疗效与AC相同。

选择这么大的非劣性边界有一个风险：研究的阳性结果(也就是，证实为非劣性)有可能不会对临床实践产生影响。CALGB 40101试验中得到了一个清晰的答案：优势比的预设值为1.26，单侧置信区间的上限为1.48，如果试验达到了预定的样本量，上限低于1.3的几率将小于5%。很明显，T的疗效不如AC，不能作为替代治疗方案。

那我们现在假设：如果CALGB 40101的数据告诉我们T不劣与AC，那么在NIFm预设为1.3的情况下，是否用T取代AC呢？我们的答案是不宜取代，因为NIFm边界太高，牺牲了过多的无复发生存期。

虽然该试验存在一定的局限性，也不能掩盖研究者付出的巨大努力。它成功地回答了两个问题。1、6个疗程的术后辅助化疗不优于4疗程(JCO,2012 Sep 1)。在0-3个腋窝淋巴结(+)低危的患者中可以接受4疗程的化疗，避免过多的疗程和毒副反应，“less is more”。2、T的疗效不如AC，(无复发生存期HR=1.26，单侧95%CI上限为1.48，JCO 2014 Jun 16)。在术后辅助治疗中不能用T替代AC。蒽环类药物仍旧是治疗乳腺癌的基石药，不可动摇，无论在术后辅助还是在一线治疗中。