帕金森病新药匮乏，DBS技术蓬勃发展-CSDN博客

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在广义上，DBS 可以被视为 BCI 技术的一部分，因为它也是一种大脑与设备的交互方式。DBS发展历程较长，近日，笔者注意到DBS领域有较多新技术应用，3月底，景昱医疗8触点脑起搏器上市，5月底品驰医疗的方向性脑深部电刺激系统正式获批上市，6月美敦力全球首个具有大脑感知功能的方向性电极系统SenSight™正式在国内医院开启临床应用。DBS手术作为帕金森病治疗重要手段，近年来发展越来越快，值得所有关注脑机接口领域同道关注其应用发展情况。

提到帕金森病，很多人脑海中第一反应就是“手抖”。实际上，帕金森病除了“手抖”，还有冻结步态等症状。

冻结步态（freezing of gait，FOG）被定义为“企图行走时或前进过程中，步伐短暂、突然地中止或明显减少”，它可分为3种表型：双腿震颤、拖步曳行和完全不能活动。有研究表明，中晚期帕金森患者FOG的发生率高达80%，并且会随着病情发展而增高。冻结步态是帕金森中晚期阶段的一种常见的致残性临床症状，可导致患者出现平衡障碍、频繁性的跌倒、受伤甚至骨折，是造成帕金森患者生活质量恶化的重要因素之一。Korkusuz等人发现，帕金森患者出现冻结步态症状后，患者发生跌倒的风险增加。还有研究发现，帕金森冻结步态患者随病情进展，会因跌倒风险的增加引发受伤甚至骨折，这不仅导致患者生理疼痛感，甚至导致患者瘫痪、影响患者日常生活活动能力，对患者生活质量产生极大影响。因此，及早预测和治疗帕金森患者FOG的发生对临床干预、提高患者生活质量是至关重要的。

目前主要有两种方式治疗FOG，一种是药物治疗，另一种是非药物治疗。在患病早期，帕金森患者通常对药物反应较好，大部分患者在疾病早期可通过科学规范的药物治疗来控制运动症状，维持原有的生活质量。然而长期服用效果有限，而且还会引起运动并发症等。除了药物治疗，近年来也出现了一些非常有效的非药物治疗手段，比如脑深部电刺激手术(Deep brain stimulation, DBS）。脑深部电刺激术，经过30年的发展，已经从实验性的治疗方法发展成为早期和晚期帕金森病的标准治疗方法，是目前用来改善帕金森病症状的最主要的手术方式。

在治疗帕金森病症状方面，常见的作为刺激靶点的神经核团包括：苍白球内侧核团(Globus pallidus internus, GPi),丘脑底核(subthalamic nucleus, STN), 黑质网状部(substantia nigra pars reticulata, SNr),丘脑腹中间核(ventral intermediate nucleus, VIM),丘脑底核后部区域(posterior subthalamic area, PSA),大脑脚间核(pedunculopontine nucleus, PPN)等等。

丘脑底核深部脑刺激术(STN-DBS)是目前最常规的手术治疗靶点。自1995年Limousin等人利用丘脑底核深部脑刺激术成功治疗一系列帕金森患者后，该靶点成为了DBS手术最常规使用的靶点。

然而这些传统单靶点刺激技术对于四肢运动症状改善较好，然而对于冻结步态以及相关中轴症状改善，往往效果不佳，甚至还有诱发或者加重中轴症状的可能性。在病程超过8年以上的帕金森病患者中，大概有70%患者会受到冻结步态的影响。换句话说，除了传统的运动障碍还会并发冻结步态或者其他障碍(睡眠障碍、情绪障碍、认知障碍等等)。现在目前常规的治疗方式都是单靶点、同频治疗，面对帕金森患者同时出现的多种不同症状，单靶点、同频治疗无法给患者带来更大的收益。

因此，为了给帕金森患者带来更多的治疗效益，不同的团队采用了不同的技术路线，比如双靶点异频刺激、方向性电极刺激。

单靶点->双靶点

过去，由于技术的限制以及对运动机制了解的限制，DBS治疗通常只针对一个脑区进行电刺激，这种方法被称为单靶点刺激。近些年来，随着技术的发展，越来越多的研究和临床实验发现，同时刺激两个脑区，即双靶点刺激，可能带来更大的治疗优势。2013年的一项研究发现，单独使用低频SNr-DBS可相对改善FoG，但整体抗帕金森病效果低于高频STN-DBS。而高频STN和低频SNr联合刺激可能对治疗多巴胺能治疗无反应的步态障碍作用更有效。另外，该研究还显示STN-SNr刺激效果的研究中，未发现严重的行为或精神不良反应。另外一项研究证实了STN+SNr联合刺激在神经心理健康的帕金森患者中应用的安全性和良好的耐受性，比如经过精心挑选的帕金森患者在双靶点刺激模式治疗可以改善步态冻结。在2022年发表的一项临床研究探讨了联合刺激(STN+SNr-DBS)与常规STN-DBS对帕金森患者步态问题的影响。临床实验刺激场模型如下图1所示，实验结果如图2所示，结果表明与单独刺激STN相比，联合刺激STN+SNr对改善步态症状更为有效。

图1. STN(A)和STN+SNr (B)的刺激场模型。绿色=STN；蓝色=SNr；Ferrari Red =红色核；Dusty Red =激活的体积组织。

基线平均值与不同STN参数在正确序列的周期百分比(HFPS)之间的差异。STN:丘脑下核刺激;STN + SNr:双靶点神经刺激。

这项研究的发现非常重要，因为帕金森病常常表现为不对称的运动损害，随着病情的加重，患者可能会出现姿势不稳和步态障碍，这些症状被称为姿势不稳和步态障碍(PIGD)。PIGD的出现通常意味着帕金森病已经进入中晚期，而传统的高频单靶点STN-DBS对这些症状的改善效果并不理想。因此，采用双靶点STN+SNr联合刺激的方法，可能为部分患者带来显著的改善。

除了采用双靶点联合刺激，另一个关键的技术是触点数。触点数是指DBS设备上可用于刺激的电极点的数量，不同的触点数也会影响治疗效果。

4触点->8触点

目前，市场上常见的电极有两种类型：小间距4触点电极和大间距4触点电极。

小间距4触点电极的特点是触点间隔较小，为0.5mm，整个电极覆盖范围为7.5毫mm，通常用于植入丘脑底核或丘脑腹中间核等较小的脑区。而大间距4触点电极的触点间隔较大，为1.5mm，覆盖范围为10.5mm，更适合用于苍白球内侧等较大的脑区。

而景昱医疗推出的这款8触点电极，0.5mm间距横跨15.5mm的覆盖范围，它不仅能完全覆盖小间距4触点0.5mm间距电极的覆盖范围，而且和大间距4触点电极相比，在原先4触点大间距横跨范围内，同样是10.5mm间距，能够纳入5个触点，触点密集程度更大。换句话说，针对同样核团大小，该产品可实现更多触点选择。

因此在常规运动障碍适应症中， 8触点0.5mm间距的电极其实是同时适配丘脑底核、丘脑腹中间核和苍白球内侧等核团。换句话说，这款电极完全覆盖原本两款4触点型号电极的应用。由于电极跨度长，触点密集，可覆盖目标核团上下多个脑功能区。此外，这款电极还有其他方面的优势：比如容错率更高，程控选择更多和治疗空间更大。

同频刺激->多频刺激

DBS的疗效除了上面提到的刺激靶点的选择、电极触点的精准植入，还取决于刺激参数的精确调整，比如刺激频率。手术治疗中电刺激的频率对于帕金森症状的改善起着非常重要的作用。研究发现，低频(20~25 Hz)DBS刺激PPN靶点可改善帕金森患者在药物“开”和“关”期的步态障碍和姿势异常。而在另一项研究中，研究发现低频（60-80Hz）刺激STN腹侧区可以改善步态症状。然而，受过往技术限制，功能上无法实现同一个脑区不同频段刺激，因此过去的研究大多主要集中在同频治疗上。随着帕金森病的发展，患者会出现多种帕金森症状，同频刺激无法带来更理想的效果，原因包括：1）过去同频刺激针对的是单靶点，正如上文所说，刺激单靶点往往只能带来单个症状的疗效。2）不同帕金森症状往往对应着不同靶点，而不同靶点对刺激频率敏感性不同，采用同一频率刺激双靶点，可能会带来副作用。为此，学界探索了异频刺激对帕金森的疗效。比如，2019年的一项试验性研究是首次研究了同时以不同频率对 STN和SNr进行DBS(联合刺激)对帕金森病的影响，并发现在六名患者中，有四名患者在联合刺激下取得了比单独使用高频STN-DBS或低频SNr-DBS更好的整体效果。另一项研究探索了针对难治性轴向症状，用低频（60Hz）和高频（130Hz）联合刺激对比传统高频刺激STN的有益影响。研究发现，与传统的高频刺激STN相比，患者在低频和高频联合刺激治疗期间的 FOG（冻结步态）和平衡能力有所改善。由这些临床实验的结果可以看出，双靶点异频刺激比单靶点同频刺激在同一时间只能采用单一频率刺激拥有更多的刺激参数选择，治疗的灵活性以及更多的治疗效应。

方向性电极

自Brice等人于1980年设计的临床DBS技术后近40年没有发生实质性的变化。近年来，一些学术和行业团队探索了更为复杂的电极设计，以寻求更多的益处，比如引入了“方向性电极(directional leads，dLeads)”。方向性电极现已用于治疗晚期帕金森病、特发性震颤和肌张力障碍。目前的方向性电极有两个电极层，每个层有三个定向电极段，可进行轴向刺激转向。通过使用方向性电极可以实现定向刺激，最终获得更好的治疗窗口。有研究表明分片电极的定向接触可以根据治疗目标进行选择，要么减少缓解症状所需的幅值(降低所需刺激电流的强度)，要么增加副作用的阈值(减少DBS刺激相关的副作用)。2022年的一项临床研究报告了方向性电极可用于改善刺激诱导的读写障碍。在一项方向性DBS治疗帕金森病临床疗效的系统综述中，研究表明方向性DBS(dDBS)在扩大治疗窗和减少刺激相关副作用方面具有潜在优势。然而方向性电极也大大增加了程控的复杂性，术中通过CT或者X光识别分片电极的朝向，术后需要相关图像软件，来确定方向性电极在颅内的具体朝向和电场强度。

各种不同的电极

结论和未来方向

随着研究进展，我们对导致神经和精神疾病神经环路的理解越来越深入，这些见解和研究将为新的DBS硬件设计和产品功能提供新的方向。在未来，神经调控技术将更安全、侵入性更小、更准确、更有效，并将应用于常规治疗方式已被证明临床疗效不满意的患者，我们始终认为，医学技术的发展始终源于对患者临床疗效的追求。下期我们将进一步分析DBS领域技术发展应用前景，敬请期待。

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