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0 摘要
准确评估 肾脏功能和结构 对慢性肾脏疾病(CKD)的诊断和预后至关重要。先进的成像技术，包括磁共振成像(MRI)、超声弹性成像(UE)、计算机断层扫描(CT)和显像(PET、SPECT)，提供了无创检索结构、功能和分子信息的机会，可以检测肾脏组织特性和功能的变化。目前，人工智能将传统医学成像转变为全自动诊断工具的能力得到了广泛的研究。除了对肾脏医学成像进行定性分析外，纹理分析与机器学习技术相结合，作为肾脏组织异质性的量化，为肾功能衰退预测提供了一个有希望的补充工具。有趣的是，深度学习有能力成为肾功能诊断的一种新方法。本文提出了一项调查，涵盖定性和定量分析应用于新的医学成像技术监测肾功能下降。首先，我们 总结了不同医学成像方式监测CKD的使用，然后，我们展示了人工智能(AI)指导肾功能评估的能力，从分割到疾病预测，讨论了纹理分析和机器学习技术如何在最近的临床研究中出现，以改善肾功能监测和预测。本文综述了人工智能在肾分割中的作用。
1 引言
慢性肾脏疾病(CKD)是当今世界卫生组织(WHO)认为的主要公共卫生挑战之一。在法国，它影响了近82,000人，受影响的患者人数每年增加2% (Bayat et al, 2010)。CKD仍然是一个广泛而重要的公共卫生问题，影响着全球超过12%的人口(Jiang和Lerman, 2019)。其特征是肾功能进行性和不可逆的恶化，并伴有肾小球滤过率(Glomerular Filtration Rate, GFR)低，导致终末期肾病，此时肾脏完全受损，无法过滤血液，需要肾透析或肾移植(Jiang和Lerman, 2019)。
因此，当疾病达到终末期(慢性终末期肾功能不全- IRCT)时，有两种选择是可能的。最常见的是血液透析。这种血液过滤技术至今仍有局限性，患者必须每周透析3次，每次透析4小时。为CRTI患者提供的另一种解决方案是肾脏移植。人们普遍认为，与透析相比，移植能提供更好的生活质量。事实上，移植可以在维持接近“正常”的生活方式的同时，找到一个几乎正常的肾脏活动。CKD的早期检测提供了指导患者管理的能力，并通过防止进展到终点来降低死亡率，这通常与许多健康并发症有关，包括心脏和骨骼疾病和高血压(Saha等，2019)。
肾脏从血液中过滤矿物质和代谢物作为尿液(notohamiprojo等人，2010)。CKD伴随着细胞外基质(ECM)或纤维化相关沉积物的积累，这些沉积改变了组织处理水的方式，以及组织刚度和大分子含量(notohamiprojo et al .， 2010)。小管周围毛细血管的丧失导致肾氧合和灌注的减少(Nangaku, 2006)。肾功能通常是通过基于血清肌酸水平(sCr)估计肾小球滤过率(eGFR)或金标准活检，然后进行组织病理学分析来评估的。然而，这些医疗行为存在一些缺陷和局限性。sCr是肾功能下降的晚期指标，需要进行血液标本分析。此外，GFR估计方程缺乏精度，不能提供分裂的肾功能测量(Notohamiprodjo等，2010)。虽然活检是评估肾脏微观结构和量化肾功能障碍原因的金标准方法，但它也存在其他缺点。首先，侵入性手术与患者出血和可能的疼痛有关，因此限制了随访评估。其次，活检受到抽样偏差的影响，因为它对一个肾脏的抽样不到1%，而髓质通常不包括在内，因为它在空间分辨率方面受到限制(Baues等人，2017;Leung et al .， 2017)。
放射学可以提供结构和功能标记物，据报道，这些标记物有助于预测和随访肾功能不全。它 在肾功能评估中发挥着越来越重要的作用。表1 总结了最近使用的 医学成像方式。磁共振成像(MRI)具有评估肾脏微结构组织、扩散、灌注和氧合的潜力。此外，它还提供了测量肾脏血流动力学、量化组织松弛时间、大分子和弹性以及表征肾组织代谢物的能力。
超声弹性成像(UE)允许识别有关组织力学性能的结构信息。计算机断层扫描(CT)可以提供解剖和功能信息，但它仅限于x射线暴露和造影剂注射。闪烁成像结合了功能和灌注测量使用放射性示踪剂。这些医学图像的定性分析显示了一种很有前途的 评估肾功能 的工具。
有趣的是，分析图像像素的医学图像的量化，也称为纹理分析，作为一种实用的补充工具进行了研究。纹理分析是从数学方程中得到的，研究灰度像素的空间排列，并揭示它们之间的关系，而这些关系通常是人眼看不到的。考虑到肾脏结构和肾脏疾病对功能标记物分布的影响，纹理有可能反映组织病理学异质性(Ding等，2019;Shi et al, 2018)。将纹理分析与传统的机器学习方法相结合，通过提供额外的数值描述符来扩展医学成像能力，这些数字描述符可用于诊断和预测肾功能障碍。
在医学图像处理中，量化是指将图像的像素值映射到离散的数值集合上。通常情况下，医学图像以灰度图像的形式呈现，每个像素代表了某个特定区域的灰度值。量化过程将连续的像素灰度值转换为离散的数值，这样可以方便后续的图像分析和处理。量化的目的是减少图像数据的表示复杂度，使得图像可以更好地被存储、传输和处理。常见的量化方法包括简单的线性量化和非线性量化。线性量化将像素灰度范围平均分割成若干个区间，然后将每个区间映射为一个特定的离散数值。非线性量化则根据像素灰度值的分布特点来进行映射，例如使用直方图均衡化等方法。
最重要的是，深度学习最近在临床应用中进行了研究，旨在诊断肾功能和慢性肾病患者。它是机器学习的一个分支，受生物神经元的启发，生物神经元由多层相互连接的节点组成，为图像特征提取和患者分类提供了一种新的强大工具。
在这项调查中，我们首先回顾了医学成像技术在肾功能障碍评估中的应用，特别是CKD。然后，我们通过总结最近纹理和机器学习技术(包括神经网络)在不同医学成像模式上的应用，展示了人工智能在提高肾功能预测和诊断性能方面的潜力。还讨论了人工智能在肾脏分割中的作用，因为在医学图像上准确识别肾脏是节省时间的重要步骤，并将肾脏实质描绘转变为独立于主体的问题，因为它需要在人类专家或计算机辅助诊断之前进行。
2 磁共振成像(MRI)
2.1 扩散磁共振成像
2.1.1 扩散加权成像(DWI)
以细胞外基质(ECM)沉积为特征的肾纤维化在CKD的发展中起着关键作用(Leung等，2017;Nangaku, 2006)。由于组织细胞的参与，水分子在组织内的流动性被认为是降低的。因此，水扩散标题可以反映组织微观结构。扩散加权成像(DWI)是一种磁共振方式，它使用水分子的运动作为对比，提供水扩散或布朗运动的体内测量。它使用强大的双极磁梯度来创建接收信号对水运动的灵敏度，从而描述组织限制水的方式(Notohamiprodjo等人，2010)。表观扩散系数(ADC)是一种DWI生物标志物，与组织内水扩散和微循环的总体测量相对应(notohamiprojo et al, 2010)。Le Bihan et al .， 1988)为了区分毛细血管网络中血流引起的真扩散或分子水扩散与伪扩散或灌注，引入了体素内非相干运动(IVIM)模型。IVIM导出的参数是与血管外水分子运动或纯扩散相关的真扩散(D)、与血管内水分子运动或灌注相关的伪扩散(D *)和流动分数(f) (Le Bihan等，1988)。
据报道，DWI可以很好地预测糖尿病肾脏的肾脏变化(Deng等人，2018;Feng等人，2018)，以及一种监测移植后肾功能的强大技术(Chen等人，2018;Fan等，2019;Ren et al .， 2016;谢等人，2018)。几项研究表明，DWI作为一种有潜力的动物模型肾纤维化评估成像技术(Cai et al .， 2016;Hennedige et al, 2015)和CKD人体研究(Ding et al, 2016;Friedli et al, 2017;Gaggioli et al, 2007;Ichikawa等，2013;Q. Li et al .， 2014;徐,2010)。ADC值与肾功能相关，通常通过肌酸水平或eGFR来评估(Ding等，2016;Gaggioli et al, 2007;Xu, 2010)，以及活检时肾纤维化和病理评分(Cai et al, 2016;Ebrahimi et al, 2014a;Friedli et al, 2017;Q. Li et al .， 2014;当与肾功能相关时，发现DWI参数随着严重肾损害而降低(通过eGFR下降反映)，纤维化增加与adc下降之间存在很强的相关性。参数降低可归因于灌注减少、间质纤维化限制水分的存在以及血管性减少(Hennedige et al, 2015)。此外，皮质和髓质DWI参数(-ADC， -D)之间的差异与纤维化百分比呈良好的负相关(Friedli et al, 2017)。以肾小球节段增生分数为病理分级标准的adc组(对照组、轻度、中度、重度)之间差异显著，而以病理类型(肾病、小病变肾小球肾炎、局灶节段性增生性肾小球肾炎、膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎、肾小球硬化、月牙状肾小球肾炎)为病理分级标准的adc组之间差异不显著。这可以指不同的CKD病理类型具有相似的致病特征，导致adc降低(Q. Li et al .， 2014)。然而，ADC值未能早期检测到CKD，因为没有提到区分健康和I期CKD的能力，而灌注相关的D *在一项研究中支持肾脏损害伴随着灌注减少，并且IVIM图应该比ADC图更能早期检测肾功能障碍(Ichikawa等，2013)。另一方面，使用adc检测肾损害(eGFR <=30 ml/min/1.73 m2或活检证实)的性能优于IVIM参数(Ding et al .， 2016;Friedli et al, 2017)。与无肾病的糖尿病患者相比，晚期糖尿病肾病(DN)患者的平均ADC值显著下降，DN是导致肾功能衰竭的主要原因(Jawad, 2019)。最近，DWI被证明有希望区分健康儿童和CKD(肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、狼疮性肾炎(LN)、肾病和婴儿肾病是CKD的主要原因)(Emad-Eldin et al, 2020)。adc与CKD分期(I期至V期)呈负相关(Emad-Eldin et al, 2020)。据报道，与纤维化沉积相关的同种异体肾移植功能障碍(平均eGFR为30 ml/min/1.73 m2)的存在显著降低了皮质和髓质ADCS (Bane et al, 2020)。
将DWI纳入临床应用的研究仍然有限。这些研究大多评估adc与纤维化或病理评分之间的关系。很少有研究关注使用DWI来区分健康患者和CKD或DN患者，以及检测同种异体肾脏移植功能障碍。尽管与活检不同，DWI提供了评估全肾灌注和扩散的能力，但它仍然局限于呼吸运动伪像、方案可变性、受试者间可变性(如患者准备)以及除纤维化外其他因素对水流动性的影响(如尿流率、药物、血管体积)，因此不能使用ADC的明确临界值(Gaggioli等，2007;notohamprojo et al .， 2010;Sulkowska et al .， 2015)。显然，未来的研究需要解决这些局限性，并进一步探索DWI在CKD患者肾功能评估中的潜力，以及adc和IVIM分类性能的比较。
2.1.2 扩散张量成像(DTI)
预计肾纤维化或基质沉积不仅会降低肾组织内水分子的流动性，还会破坏有利于水在特定方向上流动的实质有序结构(Leung et al, 2017)。扩散张量成像(DTI)是一种先进的扩散磁共振技术，可以测量水分子沿不同轴的迁移率，从而有机会评估肾脏微结构组织并捕获有序结构破坏(Leung等人，2017)。DTI具有至少六个方向的扩散测量，由此可以导出分数各向异性(FA)和平均扩散率(MD)。FA代表了扩散各向异性的度量，范围从0到1，作为各向异性或扩散方向性程度的指标，而MD相当于DWI技术衍生的ADC，反映了扩散幅度(Notohamiprodjo et al, 2010)。此外，可以使用结合方向和各向异性指数的微束成像技术进行扩散方向的三维重建，如图1所示(notohamiprojo et al .， 2010)。
据报道，肾锥体的FA高于皮质FA，表明纤维堆积，反映了通常高度结构化的髓质内的管状结构排列或管状流动(Notohamiprodjo等，2010;Kataoka et al .， 2009;Nicolaescu等人，2017;notohamprojo et al .， 2010;Ries et al, 2001)。DTI被用于评估小鼠肾脏疾病模型，并被发现是肾脏病理和肾脏纤维化的良好标识(Hueper et al .， 2012;J.-Y。J.-Y。Kaimori et al .， 2017;j。y。j。y。Kaimori et al, 2017)。肾病是终末期肾脏疾病的主要原因，在预测肾病时，即使eGFR保持正常(>60 mL/min/1.73 m2)， DTI也有望早期发现肾脏感染。FA与eGFR相关性良好，与对照组相比，DN患者(eGFR >或<60 mL/min/1.73 m2) FA显著降低(Lu et al, 2011)。此外，髓质FA已被报道为异体肾移植肾功能的良好生物标志物，它与eGFR以及肾纤维化的数量有良好的相关性(Hueper等人，2016;Lanzman et al .， 2013;Palmucci et al .， 2015)。当进行组织学检查时，FA与肾小球硬化百分比、间质纤维化面积以及肾损害程度(1至5期)相关(Feng et al, 2015)。
在CKD中，慢性肾功能损害患者(eGFR <60 mL/min/1.73 m2)的髓质FA显著下降(Saini et al, 2018)，肾功能衰竭由:肾血管硬化、肾动脉狭窄、肾髓质囊性疾病、DN、肾盂肾炎、结石、急性肾小球肾炎、滥用止痛药、间质性肾炎、韦格纳肉芽肿病、LN、滥用利尿剂(Gaudiano et al, 2013))与正常肾功能对照相比，与eGFR密切相关(Gaudiano et al, 2013);Saini et al, 2018;W. Wang et al .， 2014)。尿道造影也显示了两名受试者之间良好的视觉区分，与肾功能正常的常规尿道排列相比，没有优先定向的尿道数量减少，肾功能恶化(Gaudiano et al, 2013)。Ye等人，DTI已经成功地早期检测了糖尿病(DM)的CKD进展。与对照组相比，皮质和髓质FA在1期CKD中显着下降，并与eGFR有良好的相关性，这表明DTI能够预测CKD进展(Ye et al, 2019)。然而，DTI无法识别DN早期髓质扩散方向的变化(Feng et al, 2019)。据报道，与健康对照组相比，常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD)患儿的髓质FA和平均肾架长度显著减少(Serai等，2019)。最近，DTI参数、FA和径迹长度在有和没有输尿管骨盆连接处(UPJ)阻塞的肾脏之间有显著差异，支持DTI能够评估实质损伤(Otero et al, 2020)。此外，据报道，基于钆的DTI在测量I期和II期CKD患者肾脏病理特征、肾脏纤维化和肾血流方面更为准确(60<=eGFR<=90 mL/min/1.73 m2) (Liu et al, 2020)。肾动脉狭窄(RAS)是一种通过胶原沉积促进纤维化的肾脏疾病，在RAS患者髓质FA明显减少的情况下，DTI可以检测到RAS引起的弥散参数改变(Gaudiano et al, 2020)。在(Mrd¯anin等人，2020)中，发现DM患者的髓质FA较低，且与eGFR呈正相关。肾道造影显示肾损害患者的分布结构。皮质FA和髓质FA与同种异体移植物功能相关，功能良好(I、II期)的移植物FA显著高于功能障碍(III-V期)的移植物FA (S. et al .， 2020)。据报道，FA的髓质和皮质髓质分化(CMD)与健康和移植肾脏的eGFR密切相关(Adams等，2020)。
据报道，DTI反映肾脏损害的严重程度。综上所述，采用DTI的临床应用旨在发现DTI参数与eGFR或纤维化之间的关系，评估DTI参数和肾道造影在区分健康志愿者与肾损害患者(DN、DM、UPJ梗阻、RAS)中的应用，评估DTI在早期发现DN和DM中的潜在应用，以及测试DTI在反映异体肾移植功能方面的价值。髓质FA是肾脏损害的主要DTI指标，随肾功能恶化而降低。肾损害过程中可能涉及许多因素，可导致FA下降，如小管流速降低、小管损伤和血管异常(Lu et al, 2011)。
2.2 血氧水平依赖成像
肾性缺氧已被认为在CKD的进展中起着重要作用(Nangaku, 2006)。血氧水平依赖磁共振成像(BOLD)提供了不使用造影剂测量组织氧合水平的机会。简而言之，BOLD-MRI利用脱氧血红蛋白的顺磁性来评估组织氧合:局部脱氧血红蛋白水平越高，表观松弛率R2 * (s−1)越高，局部组织氧含量越低。
一些动物研究表明，R2* 值与直接测量的肾分压(pO2)之间存在线性关系，pO2反映了使用氧敏感电极溶解在血液中的氧气量。因此，BOLD可以准确测量组织pO2 (prujm et al, 2018a)。许多因素可以改变肾氧合(R2* 值)，如水合状态、钠平衡和使用可能影响氧气输送或消耗的药物。因此，患者准备工作需要标准化，包括夜间禁食4-6小时，每小时恒定的饮水量，控制盐摄入量，监测药物摄入量，记录血压和MRI检查前的用药情况(prujm et al .， 2018a)， (Neugarten, 2012)。
为了分析BOLD图像，使用了四种方法:感兴趣区域(ROI)技术，十二层同心物体(TLCO)或“洋葱皮”技术，分数组织缺氧和区室法，如图2所示。如图所示，ROI技术需要在皮层和髓质区域放置不同的小ROI(20-40体素)来提供单独的信息。TLCO技术将肾实质分为12层等厚，计算R2* 平均值。从人工选择的肾实质，分数组织缺氧报告R2* 值高于一定阈值的百分比。室室法分析肾区R2* 值的分布。
缺氧假说认为肾组织缺氧或组织氧合减少是CKD的最终共同途径。起初，研究未能发现R2 *值与eGFR估计的肾功能之间的关系(Michaely等人，2012;prujm et al, 2014)。甚至，很少有研究报道与肾功能损害相关的皮质R2 *下降或无变化(Djamali等，2007;Khatir et al, 2015;Textor等人，2008;王志军等，2011)。相反，最近的研究表明，皮质R2∗或R2∗斜率与eGFR之间存在良好的相关性，其中肾脏损害(肾小球肾炎、高血压肾病、DN、急性肾损伤(AKI)等)患者的R2∗值较大，仅限于皮质，支持缺氧假说(Inoue等，2011;Milani et al .， 2017;Prasad et al, 2018;project等，2018b;新龙等，2012;Yin et al .， 2012)。结果之间的这种差异可以指R2∗不仅缺乏甚至依赖于血管内脱氧血红蛋白，而且依赖于其他因素，如肾水肿和灌注，血管和小管体积分数的变化(Milani等人，2017;prujm et al, 2017)。
Milani等人表明，BOLD图像分析技术可以影响结果，其中使用ROI技术的对照组和CKD患者(eGFR<=60 mL/min/1.73 m2或蛋白尿<300 mg/24 h，至少3个月)之间没有显示R2* 的变化，而使用TLCO技术的 R2* 斜率与同一组患者(Milani等人，2017)有显着差异。同样，区域 R2* 在ROI和TLCO技术之间呈强相关。A.Li et al, 2020)。然而，就区分对照和CKD患者而言，TLCO参数 R2* 斜率显示出最大的敏感性。Prasad等人证明的adc与 R2* 之间的关联，以及Inoue等人发现的 R2* 随着纤维化分期的增加而增加，支持了纤维化是减少局部耗氧量的一种方式的假设(Inoue等人，2011;Prasad et al, 2018)。在动物模型中也验证了BOLD成像对纤维化的评估，其中R2* 值与纤维化百分比相关性良好(Woo等，2018;Zha et al, 2019)。在prujm等人(prujm等人，2014)的研究中，使用尿素诱导 R2* 值升高改善了健康肾脏和受损肾脏的分化(prujm等人，2014)，但随后没有发现积极影响(Milani等人，2017;prujm et al, 2018b)。值得注意的是，与GFR相比，皮质R2* 值与液体分数(FF)密切相关，在健康志愿者中FF=GFR/肾血浆流量。因此，建议在未来的研究中对FF进行测量(Van Der Bel et al, 2016)。据报道，R2* 值升高所反映的氧合减少是CKD进展的临床有用标志物(Sugiyama等人，2018)。在他们的研究中，对照组和糖尿病患者被纳入了一项超过5年的回顾性研究，其中eGFR下降的速度与 R2* 值显着相关。髓质 R2* 值被证明对早期DN的预测很敏感(Feng et al, 2019)。此外，据报道，髓质 R2* 可区分轻度肾功能损害患者(CKD I期、II期)，具有高敏感性和特异性(分别为92.3%和85.2%)(Li et al, 2019)。将R2* 值纳入机器学习算法能够以100%的灵敏度区分拒绝和非拒绝的移植(Shehata et al .， 2019)。最近，皮质和髓质 R2* 值与血清肌酐水平呈正相关，与eGFR呈负相关(Luo et al, 2020)。在他们的研究中，皮质 R2* 值被列为CKD IV期，V > CKD I-III期>健康对照组，髓质 R2* 值被列为CKD IV期，V > CKD I-III期，而对照组和CKD I-III期患者之间无显著差异。
使用BOLD MRI成像研究的临床应用仅限于研究R2* 值与eGFR、血清肌酐水平、纤维化和FF之间的关系，评估BOLD在区分对照和肾损害患者中的潜在用途，评估R2* 值在早期检测DN中的作用，以及发现BOLD在反映同种异体肾移植功能方面的价值。考虑到TLCO技术得出的R2* 斜率与肾实质内的R2* 分布在某种程度上有关，进一步探索BOLD内的空间安排的大门打开了。R2* 在CKD分期或预测肾功能下降以及测量纤维化方面的有用性需要更多的随访研究验证。
2.3 动脉自旋标记
由于CKD与肾纤维化引起的灌注受损和肾血流量减少有关，因此评估肾灌注可能是检测CKD以及区分几种CKD分期的有力工具(Leung等，2017;Nangaku, 2006)。动脉自旋标记(ASL)在MRI模式下，允许组织灌注测量不给药钆，使用血液中的水作为造影剂。血流被标记为与目标组织具有相反的磁化强度。标记图像与未标记图像之间的差异可以提供信号强度与灌注成正比的灌注加权图像(Artz等，2011;Leung et al .， 2017;Odudu et al, 2018)。然后将每个体素的信号输入到动力学模型中，生成灌注图，如图3所示。
一些研究支持用ASL评估CKD或肾移植患者肾功能的可行性。Artz等发现原生肾和移植肾皮质灌注与eGFR之间存在良好的相关性(P<0.05)，支持肾小球滤过率调节肾血流量。当eGFR >60时，移植肾的血流灌注明显低于原生肾，这可以说明移植肾对血流的调节存在差异，左右肾的血流灌注无统计学差异(Artz et al, 2011)。
应用于肾功能损害患者，CKD患者(根据eGFR从I到V分期)的皮质和全肾ASL灌注明显低于健康受试者，并随着肾功能损害的加重而降低(Brown et al .， 2019;吉利斯,2016;Rossi et al .， 2012)，有无年龄和体重指数匹配(L. Li et al .， 2017)。皮质和全肾灌注与eGFR有良好的相关性(Gillis, 2016;Li et al, 2017)。肾脏体积或大小与灌注之间没有相关性，表明组织灌注的差异不能归因于组织萎缩(Gillis, 2016)。从ASL灌注中确定的过滤分数(FF=eGFR/ASL)被发现与活检结果的纤维化评分相关(Brown et al, 2019)。据报道，健康和CKD患者的皮质灌注与肾功能密切相关(15<=eGFR<60 mL/min/1.73 m2) (Buchanan et al, 2019)。最近，ASL值被发现在原发性肾小球疾病(PGD)患者和健康志愿者之间存在显著差异，并且与PGD患者的eGFR有良好的相关性(C. A. Li et al .， 2020)。
ASL已被应用于AKI的研究(Dong et al .， 2013)， LN (Rapacchi et al .， 2015;Skeoch et al, 2017)， CKD (Breidthardt et al, 2015;Gillis et al .， 2016;L.-P。L.-P。Li et al .， 2017)， DN (moraguti出口额，2017)和肾移植(Heusch et al .， 2014;Hueper et al, 2015)。从这些研究中，一致的结果是，皮质灌注随着肾脏损害的存在而减少，随着CKD分期的增加而下降，并与eGFR和纤维化分期相关。虽然它能够评估肾功能障碍，但为了进一步探讨肾灌注减少与ECM积累之间的关系，仍需要更多的验证来评估灌注与组织病理学之间的关系。
2.4 动态对比增强磁共振成像
动态对比增强磁共振成像(Dynamic contrast - enhanced Magnetic Resonance Imaging, DCE-MRI)，也被称为磁共振成像(MR renography)，是一种磁共振灌注技术，它使用造影剂进入患者的血液中，在重现潮红的过程中沉淀液体，从而催化器官的差异图像(Derle和Dighe, 2015)。钆基药剂与靶组织内水质子之间的相互作用导致T1弛豫时间减少，从而导致T1加权图像上的强度更高(Ebrahimi et al .， 2014b)。为了跟踪目标组织的动态增强，在造影剂的过渡期间获得连续图像。使用数学模型从MR信号变化中估计示踪剂浓度，如图4所示(Zhang and Lee, 2019)， (Octavia et al, 2017)。通过将模型拟合到肾脏的浓度-时间曲线上，可以估计灌注和血流参数，包括肾皮质和肾髓质血浆流量、血浆体积、每个隔室和整个肾脏的平均转运时间、肾小管流量和肾小管转运时间，最重要的是单肾GFR (SK-GFR)，而不是通过血清肌酐血水平估算的双侧GFR (E. Eikefjord et al .， 2015;Jiang等，2019b;Octavia et al, 2017)。DCE-MRI需要适当的分割和配准过程来进行肾脏运动校正(Derle和Dighe, 2015)。
尽管它具有肾脏状态可视化和功能肾脏参数估计的能力，以及对活体肾脏供者的预后和诊断的潜力(Dujardin et al .， 2005;Eikefjord等，2016;e . 2015;Notohamiprodjo等人，2011)，肾脏DCE-MRI在CKD患者中的应用受到使用造影剂的限制，以及即使使用低剂量也有肾源性系统性纤维化风险，因此对患者肾损害安全性的担忧(Ebrahimi等人，2014b)， (Zhang和Lee, 2019)， (Fraum等人，2017)。因此，采用ASL技术评估肾功能不全患者的肾灌注(Zhang and Lee, 2019)， (Conlin et al, 2017)。
2.5 T1和T2映射
磁共振弛豫仪(MRR)可以通过测量T1(自旋晶格)和T2(自旋自旋)弛豫时间来区分组织组成，通过对目标组织的真实T1和T2值进行像素化映射，而无需使用造影剂。它被用于无创地表征肾组织。
T1松弛时间随组织瘢痕的进展而增加。它与活检测量的心脏纤维化有很好的相关性，并且在纤维化分期严重的患者中明显更高(Bull等，2013)，因此T1图在没有造影剂的情况下识别纤维化负担的潜力。此外，在一些研究中发现T1值受组织和/或血液氧合水平的调节，这些研究表明皮质T1值对氧合水平变化的敏感性(氧合水平越高，T1值越低)(Wolf et al, 2018)。此外，T1原生定位在健康和糖尿病肾病患者中都显示出良好到强的检查间和检查内可重复性(Dekkers等，2019)。
肾脏T1测图被用作评估肾功能的非侵入性工具。在他们的研究中，Lee等人报道了皮层T1松弛时间比髓质要长，这是由于髓质内的水分流动性比皮层高，皮质T1随着肾功能不全而增加，这可以归因于更长期的病理改变(如细胞外基质改变)导致皮质含水量增加，皮质T1之间存在良好的关联。皮质和髓质T1s与单肾GFR的差异(SK-GFR) (r= - 0.5, P = 0.03;r = 0.58, P<0.01) (Lee et al, 2007)。Breidthardt等人根据eGFR评估了健康志愿者和不同肾损害程度的心力衰竭(HF)患者的肾功能障碍、灌注(ASL)和真实实质结构(T1图)之间的关系(Breidthardt等人，2015b)。主要结果显示T1s与eGFR有良好的相关性(r = 0.41, P = 0.015)，伴有肾功能不全的HF患者皮质T1s高于无肾功能不全的HF患者。Gillis等人的研究也获得了类似的结果，在临床评估的CKD患者中，皮质t1水平高于正常受试者，并与eGFR相关(r = 0.58, P<0.001) (Gillis, 2016)。此外，Friedli等人(Friedli等人，2016)证明了T1映射在肾纤维化评估中的潜在应用，其中T1的CMD与eGFR和肾纤维化分期呈正相关，而皮质或髓质T1未能显示出相关性，这可以通过CMD技术降低分别来自皮质和髓质的ROI选择导致的个体间变异性的能力来解释。Cox等人使用ASL、DWI、T2 *和T1制图对CKD患者的肾脏灌注、扩散、氧合作用和微观结构进行了多参数研究，他们发现皮质T1s显著增加，而T1s的CMD则在肾损害(CDK III期和IV期)下下降(Cox et al, 2017)。此外，在肾移植研究中研究了T1原生映射以评估肾功能，其中T1s显示移植肾脏与天然肾脏相比增加，受损肾脏与功能良好肾脏相比增加，并且发现移植后T1s的CMD减少(Huang et al .， 2011;Peperhove et al, 2018)。
关于肾脏T2测量的研究仍然很少。与天然肾脏相比，移植肾脏的皮质T2s明显增加，而T2s与同种异体移植功能(eGFR)之间没有相关性(Mathys等，2011)。此外，T2定位被应用于常染色体显性多囊肾病(ADPKD)，其特征是囊肿和纤维化成分的进行性发展，在动物模型中发现整个肾脏T2s可以区分健康肾脏和ADPKD肾脏(Franke等，2017)。最近，据报道，在小鼠模型中，T1和T2能够评估患有ARPKD的肾脏的囊性肾病进展，与健康肾脏相比，受影响的肾脏中T1和T2明显更高(MacAskill等，2020)。有趣的是，T2s被发现与ADPKD患者的囊性分数密切相关(sidek et al, 2020)。
综上所述，T1图显示了评估肾损害的能力，无论是低eGFR反映的肾损害，肾功能障碍相关的HF还是肾移植。一致的发现是t15与GFR和纤维化分期相关，当存在肾脏损害时增加。据报道，T1s的CMD随肾功能障碍而降低，并且发现其比单独的皮质或髓质T1s更有效，这为进一步研究T1s在完整肾实质内的分布提供了机会。在多囊肾病(ADPKD和ARPKD)的临床研究中，T1和T2图谱被少量引入，其中发现T1s和T2s在受累肾脏中升高，并且据报道T2s与肾脏囊性分数有很好的相关性。此外，T2地图没有被广泛探索。因此，需要进一步的研究来评估它们在肾功能障碍评估中的潜力。最后，还需要进一步验证松弛测图与GFR反映的肾功能之间的相关性，以及测图检测纤维化的敏感性。
2.6 磁化转移磁共振成像
磁化转移磁共振成像(MT)具有评估生物组织纤维化的潜力。MT对组织内固定的大分子成分敏感，可以评估伴随大分子变化的病理事件(如纤维化成分)。它对大分子中自由质子和固定质子之间的相互作用很敏感。使用非共振射频脉冲，大分子质子被饱和并根据两个质子群之间的交换速率转移到水质子。需要获取两组图像，一组是没有MT脉冲的基线图像，另一组是MT加权图像。因此，交换后水信号减少的百分比反映了MT比率(MTR)，这是大分子含量的指示(Henkelman et al, 2001)。
MT在动物模型和肾脏疾病患者的纤维化检测中显示出其实用性。在RAS小鼠模型中，Ebrahimi等人证明了MT在视觉上区分纤维化和非纤维化组织的能力，其中MT衍生的参数(磁化分数池和自由磁化交换率)在狭窄肾和对侧肾之间显着不同，并与三色组织染色量化的纤维化相关。因此，它们有可能作为纤维化组成后肾脏形态变化的生物标志物(Ebrahimi et al, 2013)。同样，在RAS小鼠模型中，MT成功地纵向监测了肾纤维化，在RAS肾脏中，皮层和髓质的中位MTR显著降低，并且通过组织学评估与前纤维化密切相关，此外，毛状体和天狼星红染色显示MTR图与肾纤维化之间具有良好的空间一致性(Jiang et al, 2017a)， (Jiang et al, 2017b)。MT在小鼠ADPKD模型上进行了测试，因为它伴随着囊肿(MTR减少)和纤维化负担(MTR增加)。MTR图的参数(包括平均值、中位数、第25百分位、偏度和峰度)与肾脏病理指标密切相关，MTR与囊性和纤维化组织学指标相关性良好，组织学染色片与MTR图的一致性较好，如图5所示(Kline et al, 2016)。最近，MTR已被证明可以对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠的肾纤维化进行结构和代谢评估，其中在梗阻过程中，MTR在健康肾脏和对侧输尿管梗阻肾脏之间存在显著差异，并与代谢标志物密切相关(a.a.l i et al .， 2020)。
由于MTR受到与序列细节和松弛参数相关的许多因素的影响，定量MT (qMT)技术已经被开发出来，以更高的灵敏度和特异性提供更定量的组织内大分子含量评估(f.f. Wang et al .， 2018)。在该技术中，大分子质子池与自由水池的比率(池比大小，PSR)与弛豫率和交换率分离，并用作定量MT参数。使用qMT，评估了小鼠进行性糖尿病肾病和小管间质纤维化的纤维化，PSR已被证明是一种有用的纤维化指标(f.f. Wang et al .， 2018)， (Wang et al .， 2019)。
此外，一项人体研究发现了MT在评估肾纤维化中的作用。皮质MTR与eGFR相关，并且在肾功能正常受试者与肾功能损害患者之间存在显著差异，根据其eGFR进行分类(Ito et al .， 2013)。
MTR和PSR已被证明是一种有希望的纤维化生物标志物。作为CKD的一种常见途径，MT检测纤维化的能力已在动物模型中得到证实，但其在人体研究中的临床应用，特别是在CKD识别方面的应用仍然有限。
2.7 磁共振弹性成像
器官僵硬已被证明先于纤维化和细胞外基质沉积(Georges et al, 2007)。纤维化降低组织弹性;因此，组织弹性测量可以提供一个很好的纤维化标志物(Hewadikaram et al, 2018)。磁共振弹性成像(MRE)可以通过在目标器官上施加机械振动并捕获由运动同步或相位对比成像产生和传播的剪切波来测量组织的机械特性(Muthupillai等，1995)。与柔软的健康组织相比，从较硬或纤维化的组织中捕获的波长较长的快速波更多。通过处理这些波生成刚度图或弹性图(图6)。
据报道，在动物和人类研究中，MRE是一种良好的肝纤维化检测器，其中随着纤维化严重程度的增加而增加的硬度被捕获，并且发现了良好的纤维化分期预测能力。在纤维化分期方面，MRE甚至以更好的敏感性和特异性超过了ADC图谱(Kim et al .， 2013;rouvi等人，2006;Talwalkar等人，2008;王玉玉等，2011;Yin等，2007b, 2007a)。
同样，肾力学性能、弹性和刚度的改变也可以通过MRE检测到，并发现与肾纤维化相关。Shah等人在小鼠模型中证明了MRE能够测量轻度纤维化肾钙化症引起的肾皮质僵硬(Shah et al, 2004)。在RAS猪模型中发现髓质僵硬度显著增加，并与组织学评估的纤维化程度密切相关(Korsmo等人，2013;张旭等，2018)。Lee等人报道了纤维化肾脏的硬度适度增加(Lee等人，2012)。此外，肾僵硬度与eGFR相关，与无功能移植肾脏相比，肾僵硬度在功能上明显更高(Garcia et al .， 2016)。在一项随访研究中发现，全肾僵硬度与移植肾患者的纤维化评分和eGFR相关，eGFR随移植肾患者的eGFR下降而升高(Kim等人，2017;Kirpalani et al, 2017)。同样，eGFR与MRE刚度之间也存在负相关(Zhang and Zhang, 2020)。最近，Hodneland等人报道了剪切波衍生参数(反映压力梯度、体积和剪切变形)与活检确定的动脉硬化等级之间的良好关联(Hodneland等人，2019)。令人惊讶的是，与对照组相比，所有阶段CKD DN患者(I期至V期)的僵硬度都有所下降，这可以通过MRE受血流动力学(血流)和纤维化沉积的影响来解释(Brown et al, 2019)。
据报道，MRE是一种很好的纤维化检测和分期工具，可以作为肾功能预测指标。主要结果表明，硬度增加与纤维化分期增加有关。肾移植的临床应用已经报道了MRE硬度与eGFR的相关性，硬度的增加与肾功能障碍的存在有关。然而，肾脏硬度可以受到除纤维化以外的其他因素的影响，如肾积水、水肿形成、肾血流、收集系统扩张、顺磁性物质组成(如脂质、蛋白质)的变化和结构因素(各向异性结构)，这些因素可以在MRE解释过程中掩盖纤维化(Leung et al .， 2017)， (Lee et al .， 2012;Warner et al, 2011)， (Gennisson et al, 2012)。这些结果需要进一步的研究来测试其诊断CKD患者的能力。
2.8 其他磁共振成像技术
敏感性加权成像(SWI)在肾功能评估和纤维化检测方面显示出良好的前景。Mie等人研究了SWI对人体肾脏的可行性(Mie et al, 2010)。在动物模型中发现SWI信号受到灌注改变和组织纤维化的影响(Pan et al .， 2017;张建刚等，2018)。Pan等人证明了肾再灌注后SWI的敏感性，在再灌注损伤后48小时内，SWI评分下降并恢复到基线水平(Pan等人，2017)。此外，Zhang等研究表明SWI信号比降低，与纤维化分期有很强的相关性(J. G. J.G. Zhang et al, 2018)。
此外，使用Dixon技术(也称为脂肪分数成像)进行脂肪量化已被研究用于早期检测糖尿病肾病患者的肾脏脂质沉积，脂肪分数的下降被注意到与疾病的存在(y . c .)。Wang et al, 2018)。Dixon技术在CKD评估中的应用值得进一步研究，以检验其检测肾脏损害的能力。
此外，描述组织内代谢物特征的磁共振光谱成像(MRSI)已被研究用于评估肾脏疾病。鉴于肾功能衰竭与无机磷的逐渐形成和三磷酸腺苷的损失有关，31P磁共振光谱已经出现，使用磷同型酯与无机磷的比例作为肾脏代谢标志物(Ebrahimi等，2014b)。代谢组学特征成功地反映了不同的同种异体肾移植功能，因为它与eGFR密切相关(Bassi et al .， 2017)。CKD代谢生物标志物是肾小球滤过、小管功能和线粒体功能、尿素循环或氨基酸改变的标志物，这些变化随着损伤严重程度的增加而消失(Hocher和Adamski, 2017)。
3 其他成像方式
3.1 超声弹性成像(UE)
超声弹性成像(UE)可以检测组织的机械性能，如MRE。UE技术要么基于在组织内传播的产生的剪切波的成像，要么基于外部压缩下组织的应变分析(Gennisson et al, 2013)。横波弹性成像(SWE或USE)利用声波测量反映组织刚度的横波速度(SWV)来评估组织弹性。应变弹性图(SE)对肾脏施加外部压力，并测量由于这种应力而产生的变形，称为皮质或髓质应变以及皮质-髓质应变比。与传统的多普勒超声(US)衍生参数相比，ue衍生参数在评估肾纤维化方面显示出优越的潜力(Hu等，2015;Leong et al, 2019;Marticorena Garcia等人，2018)。
由于肾脏离体表足够近，因此用SE评价移植后的肾功能。皮质-髓质应变比随皮质纤维化程度的增加呈下降趋势，且在不同纤维化评分组间存在显著差异，且与纤维化分期呈负相关(Gao et al .， 2015,2013 a)。当归一化后，发现皮质应变在轻度和中度纤维化分期之间具有良好的区分能力(Gao et al .， 2013)。此外，组织平均弹性与纤维化程度呈负相关(Orlacchio et al .， 2014)。Garcia等人使用SWE检测同种异体移植患者的肾功能，并报道了功能肾脏的硬度高于非功能肾脏，并且具有良好的预测性能(灵敏度90.9%，特异性85.7%，金字塔硬度的AUC 0.925)， SWV与肾血流量和eGFR相关良好(Marticorena Garcia等人，2018)。此外，一些研究报道了SWE硬度与纤维化阶段之间的良好相关性(Arndt等，2010;Ma等人，2018;Nakao et al .， 2015)。相反，一些研究报道SWV或估计刚度与肾功能不相关，并且在不同纤维化阶段的移植物中没有差异(Grenier et al, 2012;Lee et al, 2015;Syversveen et al, 2012, 2011)。
将SWV应用于CKD患者，发现SWV与eGFR有良好的相关性，与CKD患者的各个阶段相比，健康患者的SWV明显更高(AUC=0.752)，但它不能区分CKD分期(基于eGFR的CKD分期)(Guo et al .， 2013)， (l.l. Wang et al .， 2014)。据报道，SWV的下降与肾损害的严重程度或纤维化评分的组织学评估有关(Hu et al .， 2015)。与常规超声参数(包括肾脏长度、实质厚度和电阻指数)相比，SWV表现出更好的分化性能(Hu et al .， 2015)。同样，Bob等人也报道了在没有其他肾脏疾病或DM的糖尿病肾病(DKD)患者中，SWV的下降与eGFR限定的肾功能下降相关(Bob等人，2017)。发现SE菌株比与DN患者的eGFR有良好的相关性(Iacob et al, 2019)。另一方面，未发现活检评估的肾脏僵硬度与纤维化评分之间存在相关性(Cardenas等人，2019)，(L. L. Wang等人，2014)，并且发现CKD患者(III至V期)的估计僵硬度更高(Lin等人，2017;Samir et al, 2015)。最近，SWE被发现能够检测早期肾小球肾炎和肾功能保留患者的异常肾僵硬(Grossmann et al, 2019)。杨氏模量(Young’s Modulus, YM)被用来评估肾脏硬度，并在健康志愿者、无DKD的2型糖尿病患者和伴有DKD的2型糖尿病患者之间显示出最大的区分力(Shi et al .， 2020)。YM与eGFR呈负相关，健康对照组eGFR高于患者。SWE优于传统的美国参数，并显示出其监测2型糖尿病的能力(Shi等人，2020)。
UE尚未显示出客观化肾损害分期的能力。在临床应用方面，SE应用于肾移植研究，应变比或组织平均弹性与纤维化分期有很好的相关性。与无功能异体移植物相比，功能性异体移植物具有更高的刚度。SWE被纳入CKD、DKD、肾小球肾炎、DM和DN的研究中，导致关于估计僵硬度与肾功能之间关系的结果相互矛盾。此外，与健康组织相比，剪切波在纤维化组织中的传播速度应该更快，这在上述研究中没有注意到。之前报道的SWV与肾血流量之间的关联(Marticorena Garcia等人，2018)支持这样一个事实，即许多因素可以影响组织刚度和掩盖纤维化，这导致了关于UE在纤维化评估中的潜力的相互矛盾的结果(Leung等人，2017)，(Lee等人，2012;Warner et al, 2011)， (Gennisson et al, 2012)。有趣的是，从超声波中获得的频谱参数应该反映频率含量，然后反映CKD的疾病严重程度(Hewadikaram et al, 2018)。
3.2 计算机断层扫描(CT)
计算机断层扫描(CT)是一种成像技术，它使用电动x射线源发射窄束x射线并产生层析图像。CT为造影剂提供了良好的时空分辨率和定量能力(Zhu et al .， 2018)。
体积CT显示，通过测量SK-GFR，可以评估肾脏供者的肾功能(Gaillard等，2017;Jiang等，2019a;Patankar et al, 2014;Yanishi et al .， 2015)。劈裂实质体积与闪烁显像测量的劈裂肾GFR密切相关，并且与劈裂肾ADC联合使用时是劈裂肾功能降低的更好指标(Li et al .， 2018;Mitsui et al, 2018)。此外，皮质体积被证明是肾脏供者肾功能评估和肾脏预后的有力工具，也是肾脏切除术后CKD发展的良好预测指标(Gardan等人，2018;You等人，2018)。最重要的是，CT在肾功能下降评估和纤维化检测方面显示出良好的前景。由于CKD通常与肾脏微血管稀疏相关，Stillfried等人已经证明了CT血管造影衍生参数在CKD肾功能评估中的潜力，其中肾脏相对血流量(rBF)密切反映了活检导致的肾脏稀疏，并且发现CKD患者的动脉直径显着降低(eGFR <=32 mL/min/1.73 m2) (von Stillfried等人，2016)。此外，Zhu等人研究了一种与抗胶原- i抗体结合的新型金纳米颗粒作为CT造影剂，能够通过多探测器CT (MDCT)或与肾脏组织学相匹配的微CT显示小鼠肾纤维化(Zhu等人，2018)。
尽管CT能够测量SK-GFR以及CT血管造影在CKD患者肾功能评估中的潜力，但CT仍然局限于可损伤肾脏的电离辐射和造影剂注射(Lerman et al .， 1996;Maioli et al .， 2012)。最近，有报道称增强CT会增加终末期肾病(ESRD)的风险(Lim et al, 2020)。然而，通过非对比CT识别肾纤维化或灌注仍然具有挑战性(Zhu等，2018)。
3.3 闪烁摄影成像(PET、SPECT)
网上学习资料一大堆，但如果学到的知识不成体系，遇到问题时只是浅尝辄止，不再深入研究，那么很难做到真正的技术提升。
需要这份系统化的资料的朋友，可以添加V获取：vip204888 （备注大数据）
一个人可以走的很快，但一群人才能走的更远！不论你是正从事IT行业的老鸟或是对IT行业感兴趣的新人，都欢迎加入我们的的圈子（技术交流、学习资源、职场吐槽、大厂内推、面试辅导），让我们一起学习成长！
Zhu等，2018)。
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