普林斯顿大学的研究人员通过基因编辑技术，揭示了埃及伊蚊偏好吸食人血的原因。他们发现蚊子大脑中特定的嗅小球对人类特有的癸醛和甲基庚烯酮极为敏感。为了实验，研究人员甚至需要每天被蚊子吸血数千次。这一研究有助于理解蚊子的取食行为，并为开发更有效的驱蚊剂提供线索。
为了发篇 Nature，他们一天用自己喂了 3000 只蚊子？！
听起来有些不可思议，但却是普林斯顿大学一群研究人员在做的事情 ——
他们试图找出这些蚊子专门吸人血的原因。
我们都知道，有不少蚊子会吸血。但在这些蚊子中，有一批极其“嘴刁”的专门吸人类的血液，对动物血液爱答不理。
最典型的就是埃及伊蚊，也就是我们常提到的“花蚊子”。
哪怕连人影都看不见，只要闻到右边罐子底下有人的气息，它们就会前赴后继，一波波涌上来想要吸血：
▲ 图源 @SciTech Daily，左为豚鼠气味；右为人类气味
这类“咬人蚊”引起了研究人员的兴趣：为什么它们偏偏喜欢人类？
是人类身上带有什么特殊物质？还是蚊子有什么针对人类的特殊构造？这些问题都还困扰着科学家们。
于是，研究人员试着对这批蚊子进行了转基因实验，来搞懂它们的“脑子”究竟是如何区分人与动物的。
期间为了让这批只喝人血的蚊子“吃上饭”，研究人员一天被吸几千次血也是常有的事。
耗时 5 年培养出脑子会“发光”的蚊子后，研究人员揭开了它们的神秘面纱，目前研究已经被发表在 Nature 上。
为何蚊子只吸你的血？
通常来说，蚊子会通过人和动物身上的气味来区分二者。
但研究发现，不仅人与人之间的气味相差非常大，就连动物和动物之间的气味也各不相同。
研究人员通过收集人类和动物身上的气体证实了这一点：在不同个体之间，产生气味的化学分子成分含量截然不同。
▲ 不同人 / 动物散发的化学分子成分
受体质差异、身上菌群分布等影响，每个人闻起来都是独一无二的。
BUT，在这些五花八门的气味中，蚊子却总是能准确区分出“人肉味”和动物的气息。
举个例子，如果你去了一个满地都是花蚊子的跑马场，大概率那些马没什么事，而你会被咬出一身的包。
（这还真不只是因为它有毛挡着…）
这是怎么回事？
首先，蚊子有着极其敏锐的嗅觉。
如果对蚊子有所观察，我们会发现除了吸血用的口器以外，蚊子还自带两根看起来毛绒绒的触角：
这些触角上有几千个嗅觉感受器，让蚊子能准确区分出不同的气味，从而用它们的大脑判断“这东西到底能不能吃”。
其次，在蚊子的“脑子”中，存在一个专门处理气味（嗅觉）信号的脑区。
这个脑区中有大约 60 个叫做“嗅小球”的东西，每个嗅小球处理的都是不同的化学分子信号。
虽然大自然中的气味千千万万，但蚊子却只对“猎物”人类身上散发出来的几类物质特别敏感。
当感知到人体散发出的独特气味后，对应的嗅小球就会变得极其活跃，敦促蚊子赶紧去吸食它们觉得更好喝的人血（手动狗头）。
所以，我们身上到底有哪些独特成分，吸引了这些蚊子前来觅食？
用基因编辑找出答案
在此之前，虽然也有不少针对蚊子的研究，但由于蚊子大脑太小、且只有在活着的时候才能观察脑区活跃度，因此科学家们一直没搞明白，它们究竟是被什么气味所吸引的。
直到科学家们绞尽脑汁想出了一种新方法 ——
为什么不培育一些转基因蚊子，让它们的脑子自己“发光”呢？
这里提到的让脑子“发光”，其实就是荧光蛋白标记。
利用 CRISPR 技术，研究人员可以对蚊子大脑中的神经细胞进行基因编辑，让它们在被刺激时能够发出荧光。
如下是对蚊子初级嗅觉脑区进行标记的结果。
这样一来，研究人员就能在蚊子嗅到不同气味气体时，直观看到大脑中嗅小球的刺激变化。
在用人类气味、老鼠气味和羊气味分别刺激蚊子后，他们发现，有一个特殊的嗅小球 H 只对人类气味敏感（下图绿色箭头所指）。
而还有一个嗅小球 A，只对动物气味敏感，对人类气味没有反应（下图橙色箭头所指）。
并且在更多种气味的测试中发现，蚊子在人类气味和狗气味的刺激下，嗅小球激活情况最为相近。
研究人员解释这可能是由于狗长期和人类相处，皮肤表面细菌比较相似，所以散发的气味也会相似。
这里的人类气味，其实就是人体身上存在着两种关键物质：癸醛 （Decanal）和甲基庚烯酮 （Sulcatone）。
由于人类在进化时，相比动物进化出了裸露的皮肤，为了保护自己的皮肤，就必须分泌出一些动物皮脂中没有的物质，包括一种叫做 Sapienic acid 的脂肪酸，以及角鲨烯（Squalene）等。
其中，Sapienic acid 存在于我们的皮肤和黏膜中，对如血链球菌，微生物链球菌等呈现出抗菌活性，帮助我们抵抗不少细菌；
角鲨烯则存在于像耳垢这样的地方（doge），能增强我们的免疫力，像给皮肤加上一层保护膜一样。
而这两类物质被身上的细菌分解后，就会出现癸醛和甲基庚烯酮这两种物质，蚊子便是对这两种物质极其敏感。
但其实，发现这两种物质和蚊子之间的关系，科学家们竟然用了 5 年。
研究人员：为实验贡献肉身 & 体味
事实上，对蚊子进行基因编辑非常难。
该论文一作赵志磊在《一席》的演讲中提到，编辑成功的概率甚至低于 0.1%。
因为基因编辑涉及神经细胞，这很容易影响蚊子的神经系统，导致它们很难存活下来。
为此，研究人员需要培育大量蚊子以供实验筛选。
这次他们 pick 了埃及伊蚊作为研究对象。
赵志磊表示，选它主要有两方面原因：
-
第一，因为在过去实验中发现，埃及伊蚊非常喜欢人类的气味。
-
第二，埃及伊蚊不同于大部分昼伏夜出的蚊子，它们是在白天吸血的，方便实验开展。
毕竟…… 谁都不想熬夜做实验对吧？
确定好品种后，研究人员会从野外采集蚊子卵，拿回实验室来培养。
而众所周知，蚊子是要吸血才能长大的，怎么给它们喂血就是个问题了。
一种方法是拿“动物血 + 塑料膜”来模拟人类皮肤，当把血液加热到体温时，蚊子就可能来吸血了。
但问题是埃及伊蚊本身不喜欢动物血啊。
所以，就剩下一种更为简单粗暴的方法了 —— 拿人来喂。
由此也就有了上面提到的那一幕，一个人、一天内、喂饱 3000 只蚊子。
赵志磊介绍，他们通常会把手臂伸到饲养蚊子的笼子里，几百只蚊子会立刻蜂拥而上。
十多分钟之内就可以吸饱血，非常高效。
唯一的弊端就是被几百只蚊子咬完后，胳膊上会起很多包。
赵志磊印象深刻地记得，自己第一次喂蚊子后，手臂都肿了起来。后来是把手臂放在热水下冲洗，加速皮肤血液循环才消了肿。
不过我们发现几个月之后，再用手喂蚊子就不痒了，因为我们的免疫系统已经适应了。
解决了蚊子这边的难题，还要搞定不同气味的收集。
需要收集的几个对象有人类、狗、羊、老鼠、鸟、豚鼠。
之所以会选择这些动物，是因为它们经常出现在人们的日常生活中。
这篇论文中，研究人员共使用了 16 个人、2 只老鼠、2 只松鼠、2 只鸟、1 只绵羊和 4 只狗的气味。
先来看人类气味收集的部分。
他们设计了一个可以流通空气的塑料袋装置，受试者需要提前几天不洗澡，然后一丝不挂地躺在里面。
装置一边注入干净空气，另一边抽出沾了人味的气体，整个过程大概需要进行 2 个小时。
为什么不能穿衣服呢？
因为棉线、化纤都会散发气味，对实验造成干扰。至于几天不洗澡…… 大概是为了提高浓度吧。
这部分当然还有实验小组成员亲自“献身”，赵志磊表示他的导师 Lindy McBride 就是贡献人之一。
而动物气味，则可以通过活体样本、毛发等途径来收集。
这其中包括了农场捐赠的羊毛、宠物店剃下来的狗毛…… 还有一些不怕人的小动物可以直接放在装置里进行气味收集。
由此一来，研究人员就获得了不同种类动物的高纯度体味。
通过特制的系统中释放不同气体，他们就能看到上面所展示的埃及伊蚊大脑荧光成像变化了。
作者介绍
▲ 图中男生（右）
本项研究的第一作者是赵志磊。
他本科毕业于北京大学生命科学学院，2015 年赴普林斯顿大学读博，师从 Carolyn (Lindy) McBride。
目前，他在康奈尔大学做博士后工作。
他的博士导师 Carolyn (Lindy) McBride，正是这项研究的共同通讯作者。
Lindy McBride 为普林斯顿大学助理教授。
她组建的实验室研究方向为，利用野生蚊子种群进化了解其行为基因及神经元基础、以及行为进化的分子机制。
One More Thing
其实拿自己喂蚊子来做实验，在科研圈还真不是第一次了。
2020 年，澳大利亚科学家 Perran Ross 就展示过让 5000 只蚊子来叮自己，以此完成研究。
（高能预警！！！）
▲ 为研究做出亿点牺牲
通过喂给蚊子一种可以阻止登革热病毒的细菌，Ross 试图通过这种办法让蚊子不再传染登革热。
实际上，科学家们如此大力研究如何让人类避免被蚊子叮咬，主要还是因为蚊子可以携带寨卡、登革热、黄热病等病毒在人群之间传播。
而上万年来，如埃及伊蚊等蚊子，已经进化到几乎只叮咬人类了。
所以当下如何抑制蚊子传播病毒，迫在眉睫。
据赵志磊介绍，此次他们的研究对于研发驱蚊剂也有一定帮助，他的同事就正在进行这方面研究。
目前的驱蚊剂很多是通过大量化学筛选得到的，具体的作用机制人们其实并不清楚。如果根据蚊子的大脑活动，能够特异性地寻找到一种驱蚊剂，效果也许会好很多。
论文地址：
Mosquito brains encode unique features of human odour to drive host seeking | Nature
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