一篇由武汉大学中南医院和武汉大学组合生物合成与新药发现教育部重点实验室团队发表在Protein & Cell上的文章，系统总结了麦角硫因的抗衰老机制及其生物合成途径。研究不仅揭示了麦角硫因如何通过调控抗氧化系统、维持基因组稳定性、调节表观遗传修饰等多重途径延缓衰老，还首次提出了“麦角硫因-表观基因组-长寿轴”的概念，为抗衰老研究开辟了新的方向。
1、麦角硫因的双重抗氧化作用
来自模式动物和人体研究的证据日益表明，麦角硫因（Ergothioneine， EGT）作为一种高效的抗氧化剂，与健康衰老相关，并具有对抗年龄相关疾病的活性。 其即可直接清除自由基，也可通过调控细胞内的抗氧化防御系统来达到抗氧化、抗衰老的功能。
直接清除自由基：EGT能够快速中和多种活性氧（ROS）和活性氮（RNS），包括超氧阴离子（O₂⁻）、过氧化氢（H₂O₂）、羟基自由基（·OH）和单线态氧（¹O₂）等。这种直接清除作用在体外实验中得到了充分验证。
调控抗氧化防御系统：EGT通过激活KEAP1-NRF2信号通路，上调下游抗氧化基因（如HO-1、NQO1、SOD和CAT）的表达。NRF2的核转位受PI3K/AKT和PKC信号通路调控，而EGT可能通过调节KEAP1的巯基传感器，促进NRF2的释放和核转位。
麦角硫因（Ergothioneine, EGT）通过调控细胞氧化还原稳态，对表观遗传的甲基化和去甲基化过程产生潜在影响。
2、麦角硫因对基因组稳定性的保护作用
基因组不稳定性和表观遗传改变是衰老的两大标志。EGT通过以下机制保护基因组稳定性：
减少DNA损伤：EGT能够有效抑制ROS和RNS诱导的DNA损伤，特别是在线粒体DNA（mtDNA）中。研究表明，缺乏EGT转运蛋白的细胞表现出更高的DNA损伤水平。
促进DNA修复：EGT不仅能吸收紫外线（UV），还能在UV照射后促进DNA修复，保护皮肤细胞免受光损伤。
3、麦角硫因对表观遗传修饰的调控
表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）在衰老过程中扮演重要角色。EGT通过以下途径影响表观遗传修饰：
影响甲基供体SAM的合成：EGT通过调节谷胱甘肽（GSH）水平，间接影响S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的可用性，从而调控DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白甲基转移酶（HMTs）的活性。
维持游离铁离子平衡：EGT通过清除ROS，维持游离铁离子的稳态，从而保障去甲基化酶（如TETs、JmjC）的活性。
4、麦角硫因与Sirtuin信号通路的交互作用
Sirtuin家族（如SIRT1、SIRT6）是NAD⁺依赖的去乙酰化酶，参与多种衰老相关过程。EGT通过以下机制与Sirtuin信号通路交互：
上调SIRT1/SIRT6表达：EGT通过上调SIRT1和SIRT6的表达，延缓内皮细胞衰老，并在结直肠癌细胞中诱导坏死性凋亡。
维持NAD⁺水平：EGT通过调控细胞氧化还原状态，维持NAD⁺/NADH比例，从而增强Sirtuin的活性。
麦角硫因（Ergothioneine, EGT）与KEAP1-NRF2信号通路和Sirtuin信号通路之间的相互作用
5、麦角硫因及其类似物的生物合成途径
麦角硫因及其类似物（如Ovothiol和Selenoneine）的生物合成途径近年来得到了广泛研究。
氧依赖途径：非血红素铁酶（如EgtB）催化C-S键的形成，涉及Fe³⁺-超氧配合物的生成和酪氨酸残基的酸碱催化。
氧独立途径：利用多硫化物或半胱氨酸过硫化物直接转移硫原子，适用于厌氧环境（如肠道微生物）。
6. 麦角硫因的直接靶点之谜
麦角硫因究竟是否具有特定蛋白或受体作为直接靶点，至今仍存在争议。已确认的关键机制在于经SLC22A4（亦称ETT）转运蛋白主动摄取，随后在细胞内发挥强大的抗氧化与细胞保护作用。其对活性氧、自由基等的清除效能，正是其“神奇”之处所在。
礼达先导化学蛋白质组学技术
可进一步推动EGT生物功能的研究
靶点验证：通过ABPP和PAL-AfBPP等化学蛋白质组学研究方法，给出EGT在人类细胞内的直接结合蛋白，解析EGT对Sirtuin pathway等信号通路的作用机制，并且可以给出EGT对AKT等靶点蛋白和其他直接作用蛋白的结合位点。
麦角硫因作为“长寿维生素”的代表，其多层次的抗衰老机制与高效的生物合成策略，为健康老龄化提供了全新视角。礼达生物将持续关注天然产物的化学生物学研究，推动从实验室到产业的转化创新！
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