Journal of Affective Disorder:重度抑郁症的超高场成像:结构和功能研究

目录

1 简介

2方法

3 结果

4 讨论

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重度抑郁症(MDD)作为一种严重的精神障碍。在过去的几十年里，磁共振成像研究使用1.5T或3T的磁场强度进行扫描，为重度抑郁症神经相关机制提供见解。近年来，超高场强的磁共振成像扫描仪（UHF MRI）引入，相比1.5T和3T磁场强度下的扫描，UHF MRI有更高的信噪比、更好的对比度噪声比、空间分辨率、光谱分辨率和对易感性效应的敏感性，在结构MRI研究中，UHF成像显示出更精细的解剖细节，可以更准确地表征大脑异常；在DTI研究中，信噪比的增加可以更好地进行各向异性测量；同时血氧水平依赖性对比度的增强，可以提供具有更高时空分辨率的功能图像。因此，UHF MRI很可能发现疾病的早期症状，并对疾病扩散程度进行详细评估。但较高的成本和技术问题，大大限制了UHF MRI在临床方面的使用，但已开始适用于精神病学研究，以提高人们对包括重度抑郁症在内的精神疾病结构和功能改变上的认知。

摘要

（1）背景：重度抑郁症（MDD）是一种严重且普遍的精神类疾病，终生患病率达15%-25%。在过去十几年间，大多数磁共振成像（MRI）研究使用1.5T或3T的磁场强度进行扫描，为重度抑郁症神经相关机制提供见解。近年来，MRI技术突飞猛进，超高场强的磁共振成像扫描仪（≥ 7T）的使用提高了磁共振成像的灵敏度和分辨率。在此背景下，我们旨在总结超高场强的磁共振成像获得的重度抑郁症结构和功能脑机制的证据。

（2）方法：检索PubMed、Scopus和Web of Science中采用超高场强的磁共振成像（UHF MRI）对重度抑郁症患者进行的神经影像学研究。我们检索了六项结构磁共振成像（sMRI）研究，两项扩散张量成像（DTI）研究和五项功能磁共振（fMRI）研究。

（3）结果：sMRI 和DTI研究显示海马体在体积和结构连接上发生了改变，而在杏仁核上改变较小。相比之下，fMRI研究报道了更为异质化的结果，描述了扣带皮层、丘脑以及大脑其他几个区域的功能异常。

（4）局限性：样本量过小，患者样本、处理过程、研究设计具有异质性。

（5）结论：采用超高场强的磁共振成像或将为重度抑郁症的混合文献体做出贡献。这一初步但颇具前瞻性的证据表明采用超高场强的磁共振成像研究的重要性，以便检测并更好表征重度抑郁症中细微的大脑异常。

关键词：重度抑郁症；MRI；DTI；fMRI；超高场；7T

1 简介

重度抑郁症(MDD)作为一种严重的精神障碍，其症状包括是情绪低落、快感缺失、无价值感或内疚感、疲劳、睡眠和食欲改变等，严重影响到个人生活质量和整个社会的运转。在过去十几年间，包括神经影像学在内的多个研究领域已经发现重度抑郁症的潜在生物标示物。具体而言，结构磁共振成像和弥散张量成像的元分析一致显示：海马、基底节区、丘脑、额叶、眶额皮质和直回的灰质（GM）体积减小。与健康对照组相比，重度抑郁症患者连接前额叶皮层与额叶、颞叶、枕叶、杏仁核以及海马的白质束的各向异性减少。同样，在功能变化方面，功能性磁共振成像研究中均一致表明在前扣带皮层、背外侧、内侧和下前额叶皮层、岛叶、颞上回、基底神经节、小脑、杏仁核和丘脑中具有活动改变。值得注意的是，这些发现均来自1.5T到3T的标准磁场强度扫描仪。

近年来，为了提高MRI灵敏度、组织对比度和空间分辨率，多项技术得以改进，超高场强的磁共振成像扫描仪（UHF MRI，≥7T）也得以引入。与1.5T和3T磁场强度下的扫描相比，UHF MRI具有更高的信噪比(SNR相比3T和1.5T分别提高2.3倍和4.7倍)、更好的对比度噪声比(CNR)、空间分辨率、光谱分辨率和对易感性效应的敏感性。事实上，在结构MRI研究中，UHF成像显示出更精细的解剖细节，可以更准确地表征大脑异常；在DTI研究中，信噪比的增加可以更好地进行各向异性测量；同时血氧水平依赖性对比度的增强，可以提供具有更高时空分辨率的功能图像。将UHF MRI图像与临床人群1.5T和3T图像进行比较的研究表明，UHF MRI可以在早期更好地检测多发性硬化症中的斑块、阿尔茨海默病的萎缩和微梗死以及脑微出血和脑肿瘤。更重要的是，在临床环境下，与3T fMRI成像相比，7T fMRI成像提供更好的手术前脑区域定位。UHF MRI很可能发现疾病的早期症状，并对疾病扩散程度进行详细评估。通过利用可实现的最高空间分辨率，UHF MRI有望在微观空间尺度上探索感兴趣的大脑区域，对治疗效果进行前所未有的评估，并最终促进新的治疗方法的开发。

但较高的成本和技术问题，大大限制了UHF MRI在临床方面的使用。具体来说，由于图像会在整个大脑内表现出不希望的强度和组织对比度变化，为了最大限度地发挥UHF MRI的优势，通常会将其应用于对特定大脑区域的详细研究。

在此背景下，过去几年中UHF MRI已开始适用于精神病学研究，以提高人们对包括重度抑郁症在内的精神疾病结构和功能改变上的认知。因此，在这篇综述中，我们旨在概述利用超高场强的磁共振成像扫描获取的神经影像学研究报告，来研究重度抑郁症患者的大脑结构和功能缺陷。

2方法

本篇文章数据是根据PRISMA审查指南收集的。使用PubMed、Scopus和Web of Science进行文献检索，包括 2021年3月之前发表的所有相关研究。采用的关键词为“depression”或“major depressive disorder”或“MDD”，并结合“4 Tesla”或“7 Tesla”或“9.4 Tesla”或“ultra-high field”。我们纳入以下文章1)英文发表的研究；2)患者年龄≥18岁和< 70岁；3)调查重度抑郁症患者的神经影像学改变;4)使用磁场强度大于3T的扫描仪。排除以下文章:1)采用sMRI、DTI或fMRI以外的神经成像技术(如磁共振波谱、谷氨酸化学交换饱和转移成像);2)纵向测试治疗效果但未报告基线数据;3)使用有合并症的重度抑郁症患者样本;4)非人类；5)文章全文不可检索。我们检索到192篇论文，对其进行筛选，剩余24篇记录。最终共有13项UHF MRI研究符合纳入标准(图1)。所有研究均采用7T磁共振成像扫描仪。其中，6项是sMRI研究，2项是DTI研究，5项是fMRI研究。8项sMRI研究中有3项采用T1加权图像，2项采用T2加权图像，3项采用T1和T2加权图像。9项研究纳入了当前重度抑郁发作(MDE)的患者，2项研究还纳入了稳定缓解的重度抑郁症患者,其余4项研究未提供有关患者当前临床状态的详细信息。单个研究的细节见表1。

图1 选择纳入综述文章的PRISMA流程图

表1在重度抑郁症患者中使用超高场强的磁共振成像扫描(7-Tesla)的研究

表注：MDD：重度抑郁症;MDE:重性抑郁发作;SCZ:精神分裂症;HC:健康对照;MRI:磁共振成像;DTI: 扩散张量成像;fMRI:功能磁共振成像;ROI:感兴趣区;DMN:默认模式网络;AD:抗抑郁药;AP:抗精神病药;GLM:一般线性模型;N/A:不适用。研究者们进行了一项独立研究，使用了一台3T的磁共振成像扫描设备，在15名重度抑郁症患者和17名健康对照组的样本中进行研究。

3 结果

sMRI和DTI研究的主要领域见图2。六项sMRI研究中有五项调查了海马体。其中一项研究评估了在急性和复发性重度抑郁（MDD）患者中海马亚区的T2*-relaxation times (RTs)。简而言之，T2*-relaxation times (RTs)是一种定量的T2加权磁共振成像，可以测量组织的含水量，从而客观测量组织成分，即T2*-relaxation times (RTs)的变化表明自由水含量的变化，该变化可能是由组织损伤或铁浓度改变导致的。在研究中，Cho等人发现重度抑郁症患者在右侧椎间角(CA1)和下脚（海马回）的T2*-relaxation times (RTs)明显更长，复发性重度抑郁症患者在右侧下脚（海马回）T2*-relaxation times (RTs)：(i)也明显高于首次抑郁发作的患者(ii)在右侧CA1、CA3和下脚（海马回）的T2*-relaxation times (RTs)也明显高于健康对照组。研究者还发现重度抑郁症患者的左右海马体体积明显更小。此外，在一项为期7年的纵向sMRI研究中，对有过一次或多次重度抑郁发作（MDE）的被试进行检测，发现与有一次重度抑郁发作的被试相比，有多次重度抑郁发作的被试下脚（海马回）体积较小。随后，在急性重度抑郁症患者中进行的一项开放标签试验中，艾司西酞普兰和文拉法辛未能检测到与治疗相关的全部海马及其亚区体积的变化，但发现缓解期的急性重度抑郁症患者与非缓解期的急性患者相比，其基线海马形成体积更小。在对重性抑郁障碍患者进行的整个样本的随访过程中，与健康对照组相比，接受治疗的患者右侧海马下脚（海马回）区域的体积在随访时较大，而未接受治疗的患者在两个时间点上，与健康对照组相比，右侧海马-杏仁核过渡区和右侧裂隙的体积较大。最近的一项研究评估了炎症与重度抑郁症患者海马体积之间的关系，发现在炎症标志物水平较高或正常的抑郁症患者之间，以及抑郁症患者与健康对照组之间，海马亚区或总体海马体积没有差异。同样，Brown等人也未发现重度抑郁症患者和健康对照组之间海马和杏仁核体积的差异。最近的一项sMRI研究关注了缰核，这是一个小的上丘脑结构，可以通过超高分辨率成像技术得到最佳可视化。研究对象包括未接受药物治疗和正在接受药物治疗的重度抑郁障碍患者以及健康对照组，然而，研究者在这三组之间没有发现缰核的绝对体积、相对体积、总体缰核体积以及半球缰核体积的差异。

本文回顾的两项最近的DTI研究专门探讨了海马体和杏仁核中的白质变化。具体来说，Rutland等人在2019年进行的一项研究中，通过纤维追踪分析来确定海马体中的纤维数量（SC）、分数各向异性（FA）和平均扩散率（MD）。与对照组相比，重度抑郁障碍患者患者左齿状回的纤维数量（SC）减少，而左侧和右侧来自海马纤维的均值扩散率（MD）增加。相比之下，Brown等人在2020年研究了杏仁核的结构连接，并观察到与健康对照组相比，重性抑郁症患者的右侧外侧、基底、中央和中央皮质杏仁核与大脑其余部分的连接密度增加，而左侧内侧核的连接密度较低。

图2 MRI和DTI研究的主要脑区

最后，回顾了五项功能磁共振研究，评估了大脑在休息或执行任务时的激活和连接(图3)，功能磁共振研究分析了大脑区域和网络。在第一项研究中，研究者对健康对照组和重度抑郁症患者进行了一系列实验，以探究功能磁共振成像在3T和7T时准确性的差异。在健康对照组中，与标准磁场相比超高磁场提供了更高的时间信噪比。此外，7T 磁共振成像提供了健康对照组中腹侧被盖区(VTA)与前额叶区和前扣带皮层(ACC)更好更详细的空间连接图谱，以及更好地检测重度抑郁症患者和健康对照组在VTA-ACC连接方面的差异。第二项研究采用数据驱动的图论来研究重度抑郁症患者休息时反刍的神经相关性，并观察到重度抑郁症患者反刍与右侧楔前叶强度降低以及默认模式网络(DMN)内左侧中眶额皮质对右侧楔前叶的影响降低有关。此外，反刍倾向较高的患者和健康对照都表现出默认模式网络内连接下降。一项采用疼痛范式的纵向调查报告显示，急性抑郁症被试在丘脑枕核、腹侧后核、乳状体和内侧背核的电疼痛刺激中表现出过度激活，在12周的抗抑郁治疗后似乎恢复正常。与缓解期的抑郁患者和健康对照组相比。在基线时，右侧枕叶皮层和中扣带皮层的团块也观察到显著差异，但后者在统计校正后没有存活。此外，与急性抑郁患者相比，缓解期抑郁患者在基线和12周后的双侧前楔叶、枕叶皮层和小脑前叶的激活差异更大。最后，还观察到抑郁症状减轻与随访时围扣带前额皮层（perigenual ACC）和内侧前额叶皮层（mPFC）激活之间的负相关。同样，同一研究小组在一项纵向研究中采用电疼痛和对疼痛的共情任务，但这次没有观察到重度抑郁症患者和HC患者在疼痛或共情反应方面的差异。然而，研究者发现，与健康对照组相比，3个月的抗抑郁治疗使得重度抑郁症患者在前中扣带皮层和前岛叶的活动减少。此外，与健康对照组相比，重度抑郁症患者组在治疗期间岛叶与枕叶区域的连接也有所降低。最后，在对执行Stroop任务的重度抑郁症患者、精神分裂症患者和对照组进行的研究中发现，与健康对照组相比，重度抑郁症患者在低编码负荷条件下的前扣带皮层功能连接存在更分散更小的团块，而在高编码负荷条件下，重度抑郁症患者表现出后扣带皮层、豆状核、丘脑和扣带的共同激活增加。

图3 主要脑区和网络连接的fMRI研究

4 讨论

 本综述中包含的大多数结构性研究都集中在海马体上，海马体被认为是重度抑郁病理生理学的核心区域。海马体是一个复杂的颞叶结构，包括CA1-4亚区、齿状回、纤维束、下脚（海马回）和前下脚，它在记忆的获取、巩固和检索中起着主要作用，同时也与情绪、目标导向活动和应激反应有关。有趣的是，海马体体积被发现与非临床样本中的亚临床抑郁症状相关。在重度抑郁症中，已发现患者海马体体积较小且与压力生活事件和记忆障碍有关。此外，来自结构性神经影像学研究的证据表明，这种疾病特定临床特征，如病程持续时间和未治疗抑郁的持续时间，可能会影响海马体积。特别是，已经证明患有慢性抑郁的患者相比于病程较短的患者，海马体积的减少更为显著。

同样，未接受抗抑郁治疗的患者相比接受药物治疗的患者海马体体积较小。因此，根据Rutland等人在2019年进行的超高场强磁共振成像的DTI研究发现，与健康对照组相比，重度抑郁症患者在左侧齿状回的白质连接减少、纤维束的平均扩散率增加。然而，需要强调的是，尽管许多研究已经发现重度抑郁症患者海马体体积的减少，但这一发现并没有被一致的复制。除了海马体体积，重度抑郁症患者的海马体亚区也已使用标准（1.5T或3T）磁共振成像技术进行了广泛研究，但哪怕在这种情况下，结果也是异质的，有的研究报告显示其CA、齿状回和下脚（海马回）的体积减少，而其他研究则没有检测到重度抑郁症患者和健康对照组之间的差异。有趣的是，这种异质性在超高场强磁共振成像研究中也有观察到。虽然两项结构性磁共振成像研究发现与健康对照组相比，重度抑郁症患者的海马体积较小，以及与仅有一次重度抑郁发作的被试相比，反复发作的抑郁患者下脚（海马回）体积较小，但有一项研究尽管旨在获取纵向数据，却发现在重度抑郁症患者右侧下脚（海马回）与健康对照组相比基线体积较大，以及在未缓解的急性重度抑郁症患者与缓解的患者相比，海马形成体积较大。

此外，两项研究没有观察到重度抑郁症患者与健康对照组之间在海马亚区或总体海马体积上的差异。尽管研究结果在海马异常的方向上存在异质性，研究结果似乎表明重度抑郁症患者在海马体积和结构连接方面的缺陷，可以被视为这种致残性疾病的一个潜在生物标志物。

另外，同一个研究小组进行的两项研究发现，在情绪障碍中经常发现异常的另一个关键区域杏仁核也出现了显著的改变。这个位于海马体旁边的颞中结构在情绪处理和学习中起着核心作用。在第一项研究中，尽管杏仁核亚结构的体积在重度抑郁症患者和健康对照组之间没有差异，但据研究者描述，杏仁核对抑郁症状严重程度具有体积敏感性。第二项研究发现，在重度抑郁症患者中这一结构出现了显著改变，表现为右侧杏仁核与其他脑区的超连接或左侧内侧核的连接降低，表明杏仁核的结构连接在不同核团和大脑半球之间存在差异。有趣的是，这些结果似乎与先前通过元分析观察到的基于体素的DTI研究的证据一致，这些研究对重度抑郁症患者采用1.5或3T扫描，发现杏仁核与前额叶皮层之间的异常连接，但关于重度抑郁症中杏仁核体积变化的文献仍然不一致，仅在首次发作或未用药的抑郁患者和有合并焦虑障碍的被试中报告了显著的杏仁核体积减小

  本综述包含采用7T-fMRI实施的不同实验设计，具有异质化的情况，因此很难得出关于超高场强磁共振成像扫描在重度抑郁症患者中检测到的功能异常的明确结论。但仍有证据表明在默认模式网络区域显著功能的改变，例如包括扣带皮层中的前扣带皮层（ACC）和后扣带皮层（PCC），以及与认知症状（如反刍）相关的楔前叶和眶额皮层。此外，有两项研究显示，在疼痛范式和认知任务中，丘脑的激活和功能连接增加。

  特别是对于扣带回皮层来说，在重度抑郁症患者的行为和其脑区功能连接不令人惊讶。事实上，前扣带回皮层是边缘系统的一部分，它与注意力和情绪处理有关，而后扣带回皮层（PCC）则在调节情绪对记忆的增强作用中发挥作用，重度抑郁症患者通常在这些能力方面有异常。

  此外，前扣带回（ACC）和后扣带回（PCC）（连同楔前叶、中部前额叶皮层、内侧、外侧和下部顶叶皮层）是默认模式网络（DMN）的关键区域，这是一个在人睡觉时活跃但在大脑执行任务时不活跃的大脑网络。因此，这些区域以及其他DMN的关键区域（包括楔前叶和眶额皮层）的选择性缺陷，表明这个网络可能被视为重度抑郁症的假定生物标志物。实际上，默认模式网络的异常功能与重度抑郁症中常见的一些认知症状有关，如注意力困难、执行功能缺陷和反刍。然而，重要的是，尽管有几方面的证据一致报告了这个网络在MDD中的选择性缺陷，但这些异常的方向仍然不清晰。

此外，观察到的丘脑功能异常与以往对抑郁症被试进行的fMRI研究结果一致，这些研究发现在休息状态下以及在认知或情感任务中，该结构的激活发生了改变。同样，在丘脑-皮层和皮层下网络的内在功能连接异常也出现在重度抑郁症的休息状态和与疼痛相关的任务中。这并不奇怪，因为丘脑作为皮层和皮层下连接的枢纽，是边缘系统的一部分，并且参与动机和情绪调节。

最后，值得强调的是，一些综述研究的结果表明，超高场强磁共振成像能够检测到在重度抑郁症患者接受12周抗抑郁治疗后的功能变化，这与之前报告药物可能影响重度抑郁症患者大脑功能的证据一致，无论是在任务相关的激活还是功能连接方面。因此，超高场强功能图像的高时空分辨率或将提供检测早期治疗的反应标志物，成为临床实践中有效的补充工具，并在理想情况下，为开发新疗法提供支持。

此外，值得注意的是，尽管超高场强磁共振成像在提供比1.5T和3T磁场扫描仪在更高分辨率图像方面具有无可争议的优越性，但本综述中强调的发现与现有的重度抑郁症文献部分重叠。然而，唯一直接比较3T和7T 磁共振成像在抑郁症被试中发现的研究发现，7T扫描仪能够检测到在3T下未观察到的连接改变。这表明，采用超高场强磁共振成像的研究不仅会验证标准磁共振成像研究的结果，而且有助于进一步提升我们对重度抑郁症患者神经相关性的认识，并为早期诊断提供额外的见解。

  重要的是，这些被选择的文献仍存在一些局限性，而这影响了结果的普遍性。首先，大多数研究的样本量很小，这可能会对结果产生负面影响。其次，患者的样本在年龄、病程、症状严重程度和药物使用方面存在异质性。最后，各研究在前后处理方法和研究设计方面存在方法学上的差异。

  然而，尽管存在这些局限性，总体而言研究结果表明，在重度抑郁症患者中观察到的选择性结构改变主要发生在海马体和杏仁核，以及大脑功能缺陷，特别是在边缘系统（扣带回皮层和丘脑）中，具有极佳的空间分辨率。这些初步但极具希望的证据证实了在超高场强下进行磁共振成像检查的重要性，以便检测和更好地描述包括重度抑郁症患者和一般精神疾病大脑感兴趣区域中的细微异常。

事实上，由于超高场强磁共振成像比1.5T和3T磁共振成像在提供更高分辨率的图像方面具有明显优势，其增强的组织对比度和空间分辨率能够以前所未有的解剖学精度提供有关大脑形态和功能的信息。因此在未来，更多在超高场强磁共振成像上进行的、针对更大且更同质化人群的研究，将加深我们对重度抑郁症患者大脑结构和功能变化的理解，这对于精准精神病学的顺利发展至关重要。

END

参考文献：

Journal of Affective Disorders ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-05-02 , DOI: 10.1016/j.jad.2021.04.056 Giulia Cattarinussi 1 , Giuseppe Delvecchio 2 , Eleonora Maggioni 3 , Cinzia Bressi 3 , Paolo Brambilla 4