Trends Neurosci：海马体是自闭症谱系障碍社会与认知障碍中的核心角色

目录

1. ASD的神经解剖学：已知与未知

2. ASD与记忆、空间推理和社交互动的障碍

2.1 记忆

2.2 空间推理

2.3 社交互动

3. 海马体功能支持记忆、空间推理和社交互动

3.1 记忆

3.2 空间推理

3.3 社交互动

4 海马体在ASD中的作用——研究人员知道什么？

4.1 ASD中海马体结构的改变

4.2 ASD中海马体功能的改变

4.3 发育时间线

5. 自闭症谱系障碍中的认知地图绘制、功能可负担性感知和基于模型的规划

6. 总结

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除刻板、重复性行为之外，自闭症谱系障碍（ASD）患者的社交功能受损严重，其海马体依赖的空间推理和情景记忆在内的非社会认知也普遍受损。ASD症状通常出现在12-24个月大时，这也是海马体发育的关键事件相关的时间窗口。尽管有证据表明ASD个体中存在海马体结构异常，且这种异常与时间上的某种重叠现象相关联，但较少有人类研究关注ASD中的海马体功能。本文综述了现有关于海马体参与ASD的证据，并强调海马体是ASD未来研究中一个值得关注的领域。

1. ASD的神经解剖学：已知与未知

自闭症谱系障碍（ASD）的主要特征是社交沟通功能受损和重复性行为/兴趣受限。除了这些核心症状外，ASD患者还常常伴有其他相关问题，包括感官和认知障碍，例如执行功能、空间推理、工作记忆和情景记忆方面的缺陷。ASD在临床表现和发展轨迹上均存在异质性。尽管动物研究提供了关键的神经机制性信息，但模拟特发性ASD的难度较高和难以使用具有转化意义的方式测量社交和行为特征等困境限制了此类研究进程。人类神经科学研究，包括使用功能磁共振成像（fMRI）的研究，则通过探究ASD患者大脑各区域和网络的结构与功能及其与临床症状的关联，填补了这一空白。例如，默认模式网络和突显网络以及整个大脑局部和长程连接的变化。

自闭症谱系障碍（ASD）中的一个主要焦点是“社交脑”，即参与处理社交信息的神经基质。然而，这些研究大多仅探讨了ASD中社交功能的一个特定子集，如情绪识别、心理理论、面部感知或社交奖励。部分原因是现有实验范式存在局限性，这些范式往往使用静态刺激，不能对参与者的反应做出动态响应，因此，社交互动和互惠关系中的缺陷仍被低估。最近的行为学研究表明，计算模型和社会游戏在描述ASD患者在社交互动中采用的认知策略方面具有实用性。一些fMRI研究已经采用了例如网络掷球游戏来探究ASD患者对社会排斥的反应。然而，网络掷球任务在可以模拟的社交行为类型上有限，而且，与社交神经科学研究的一般情况一样，ASD的神经影像学工作尚未有效利用交互式社交决策任务。

尽管有大量关于ASD神经相关性的研究，但一个明确的结论似乎仍遥不可及。目前的文献存在冲突，研究显示ASD中很少有脑区出现一致或具有解释性的功能改变。且海马体在ASD的功能性神经影像学研究中也很少受到关注，这可能是因为海马体参与社交行为的证据相对较少。此外，在ASD研究中，因为这些功能的缺陷并不是ASD表型的核心症状，因此当前对海马体驱动的记忆和空间推理功能的关注也有限。然而，鉴于当前围绕海马体在社会认知中作用的讨论的增加，海马体已成为相关研究的主要脑区之一。最近的研究重新定义了海马体系统的功能，对海马体的研究焦点也从关注记忆和空间推理的框架，转变为信息组织者的框架。认知映射是这种背景下讨论的重要概念之一，它不仅支持记忆和空间推理，还支持许多其他功能。通过提供概念之间关系的模型，认知地图可用于进行预测并支持适应性决策。例如，社会关系图帮助研究人员预测他人的行为并做出适当的反应，就像物理位置图帮助研究人员灵活地在不断变化的环境中导航一样。这些观点表明海马体在追踪社会关系中的作用，使其成为ASD研究中一个极好的候选对象。虽然研究人员在本综述中强调了海马体与ASD研究的相关性，但研究人员的目标并不是声称海马体是ASD病理生理学的唯一基础，而是它可能是一个关键组成部分，在改变后的脑区系统中协同工作，共同促成ASD表型。

在本综述中，研究人员强调了海马体作为研究ASD神经基础的一个感兴趣的脑区。如后文将更详细讨论的，有多方面的证据支持这一观点。简而言之，（1）海马体参与了几种在ASD中受损的功能，最显著的是社交互动，但也包括记忆和空间推理；（2）有大量证据表明ASD患者的海马体结构异常，也有一些证据表明其功能异常；（3）海马体在大约2岁时达到主要发育里程碑，而ASD症状也通常在这一时期变得越来越明显。研究人员进一步认为，在ASD中，社交行为、记忆和空间推理的缺陷可能同时出现，这是由于复杂的海马体驱动的认知机制和策略（包括认知映射、功能感知和基于模型的规划）存在潜在的损害。

图 1海马异常可能导致 ASD 表型的各个方面。海马体的结构和功能改变可能导致其所服务的能力中断，包括记忆、空间推理和社会互动。这些功能的后续缺陷可能导致 ASD 表型。

2. ASD与记忆、空间推理和社交互动的障碍

先前关于ASD的神经影像学研究主要集中在核心以及那些可以轻易通过实验刺激的症状上。由于记忆和空间推理缺陷的非核心地位，它们通常被忽视，而社交互动的障碍也经常被绕过，这可能是因为先前研究很难在扫描仪内模拟和操纵同龄人的互动。然而，这些症状是ASD症状的关键组成部分，并为探索神经生物学变化提供了一个独特的视角。

2.1 记忆

ASD患者表现出多个领域的记忆障碍。其中，ASD中始终报告存在情景记忆缺陷。但关于ASD中情景记忆的哪些具体方面受损，目前仍存在争议，因为其编码和检索过程都受到了影响。然而，最近的fMRI研究表明，检索功能的主要缺陷可能是由海马体连接中断引起的。其他研究表明，ASD患者的记忆随着任务复杂性的增加而下降，这表明ASD中的记忆与其他认知障碍之间存在联系。此外，与正常发育的个体相比，ASD患者在记忆人脸以及描绘人们互动的场景方面存在困难，这表明社会刺激的记忆尤其受损。这些缺陷对社会行为有影响，并可能导致同伴交往问题。

2.2 空间推理

当前文献对ASD中的空间推理能力的研究虽呈现异质性，但有大量证据表明该领域存在缺陷。与正常发育的个体相比，ASD患者在虚拟现实空间中导航到先前学习过的隐藏物体位置时存在困难，这表明他们生成环境地图的能力有所减弱。同样，ASD儿童在主动探索新颖的现实世界和虚拟环境方面花费的时间比正常发育的同龄人更少。ASD患者在学习通过虚拟迷宫的路线时也表现出空间导航缺陷，这一效应似乎与认知灵活性降低和地标记忆减少有关。

这些导航缺陷可能与将关于个人身体能力和行动机会的知识与环境特性相结合的困难有关，这一概念被称为功能可见性感知。事实上，ASD患者在功能可见性感知任务中表现出障碍，包括判断可到达的距离。与这些空间推理和导航障碍的发现相反，一些研究报告称，在类似领域，如视觉搜索和心理形状旋转方面，ASD患者表现出典型的能力，甚至优势。这些差异可能通过任务的性质来解释。ASD患者可能在更多感知性的视觉空间任务中表现出优势，但在空间推理的更实用和多维方面，包括导航方面，则表现出障碍。

2.3 社交互动

社交互动障碍是ASD的核心问题。常见的障碍包括难以进行对话、面试和维持工作、建立和维持与朋友和恋人的关系，以及在不同社交场合中调节行为。除了互惠关系方面的核心困难外，ASD患者还经常在更基本的社交功能方面表现出各种缺陷，包括面部处理、理解和表达情感、心理理论和解释非字面语言（如讽刺和隐喻）的能力。一些综合性理论试图解释这些行为，例如社会动机假说，该假说认为ASD源于社会动机的减弱。然而，这些模型并未完全解释清楚。例如，ASD中的奖励缺陷似乎并不特定于社交领域，而且对社会动机假说的支持程度取决于所检查的奖励亚型的类型。尽管互惠的社交关系作为社交行为的核心方面至关重要，但大多数神经影像学研究，无论是在ASD还是一般社交神经科学领域，都针对这些更基本的社交组成部分，而没有直接探讨互惠的社交关系。为了弄清ASD患者所表现出的高级社交互动障碍的统一要素和神经相关性，需要进一步的研究。

3. 海马体功能支持记忆、空间推理和社交互动

ASD患者在多个领域的功能上存在障碍，当然这些领域包括但不限于记忆、空间推理和社交互动。值得注意的是，这三个功能都得到了海马体的支持。海马体在记忆和空间推理中的作用已经得到证实，而海马体功能与社会行为之间的联系则是最近才受到关注的。鉴于这种重叠，海马体功能的紊乱很可能导致ASD患者的许多症状。

3.1 记忆

海马体与情景记忆之间的联系首次在20世纪50年代被提出，当时一名被称为H.M.的患者在双侧海马体切除后出现了失忆症。自那以来，研究人员对海马体在记忆中的作用的理解有了极大的扩展。许多案例研究报告了海马体损伤患者的失忆症，研究人员现在知道海马体在记忆的编码和检索过程中都起着至关重要的作用。有趣的是，海马体也被证明支持社会记忆。在面部识别任务中，海马体的激活程度会随着面部的熟悉度而增加，这表明海马体在记忆过程中的作用可能与组织社交信息有关。动物研究的结果表明，社会识别记忆特别受海马体CA2区的支持。

3.2 空间推理

海马体对空间推理的重要性起源于“位置细胞”的发现，这些神经元在环境中的特定位置会放电。随后在动物中的研究表明，海马体中存在其他类型的空间细胞，包括头部方向细胞、网格细胞和边界细胞。在人类海马系统中的神经成像和记录研究为类似信号提供了证据。结构磁共振成像（sMRI）的研究结果证明了海马体支持空间推理的观点，但这种影响的大小和具体细节一直存在争议。在健康人群中，较大的海马体体积与更灵活的导航能力相关。例如，在伦敦出租车司机中，更多的导航经验与更大的海马体体积相关。海马体活动对于现实场景中的空间推理很重要，比如表示现实世界位置之间的距离。尽管有人认为海马体主要通过其在记忆中的作用来支持导航，但海马体参与复杂空间认知的研究结果表明，其机制更为复杂。例如，无论记忆准确性如何，海马体在复杂场景的奇异性判断中都会被激活，这表明它支持空间推理，而不仅仅是记忆，而是通过更一般的空间认知表征。

3.3 社交互动

虽然过去的研究已经为海马体在感知他人情绪中的作用提供了证据，但直到最近才明确了海马体在调节包括互惠性社交互动在内的更复杂社交行为中的作用。海马体支持信息的灵活使用和组织的能力对于许多领域（包括社交领域）的复杂行为至关重要。在社交场合中表现良好需要获取信息并使用它来处理复杂的人际关系。为了成功，一个人必须能够推断他人的情绪和意图，预测他们的行为，并跟踪动态变化的社会“环境”。

认知地图理论认为，海马体通过将社交信息置于类似空间或关系性的上下文中来组织这些信息。在一项虚拟角色扮演游戏中，参与者与角色互动以找到工作和住所，一个由权力和归属感构成的二维社会关系几何模型能够预测海马体的活动。这些发现表明海马体在“社交地图”中组织社交信息的作用，这为导航可变和动态的社交关系提供了一种指导。如果海马体对于社交表现是必要的，那么海马体功能异常的人应该在这个领域表现出障碍。事实上，据报道，海马体受损的失忆症患者比正常发育的人社交圈子更小，这被认为是社交功能受损导致的结果。对这些发现的一种可能解释是，这些人的社交缺陷源于他们生成认知地图的能力降低。

有效的社交互动还取决于对物理环境中他人位置的了解。最近的动物研究表明，海马体中存在“社交位置细胞”，这些细胞既代表自己的位置，也代表他人的位置。此外，已知人类海马体可以对自己的模拟运动进行网格状映射，以及在没有想象运动的情况下进行计划导航。尽管这一点尚未得到研究，但人类海马体可能通过类似的机制来追踪他人的空间运动。因此，海马体很可能也参与了编码物理空间中个体的位置。也许与这一功能的改变有关，ASD患者经常表现出在与他人保持适当物理距离方面的困难，以及在联合注意和社会定向方面的缺陷，这表明他们在人际空间的概念化上存在障碍。鉴于海马体在社交互动中看似关键的作用，它是研究以社交障碍为特征的疾病的绝佳候选。

4 海马体在ASD中的作用——研究人员知道什么？

4.1 ASD中海马体结构的改变

ASD中海马体结构的改变已被广泛探讨。大多数研究观察到ASD儿童和青少年的海马体体积增大。然而，也有研究发现海马体体积减小，或与正常发育儿童相比没有显著差异。为了解释这种不一致性，最近一项针对200名ASD儿童进行的纵向研究指出，海马体体积与全脑大小之间存在异常的耦合关系。与全脑大小相近的正常发育儿童相比，ASD儿童中，部分脑体积增大的儿童海马体相对较大，而部分脑体积减小的儿童海马体相对较小。这些发现很好地符合了该疾病的异质性——ASD患者中的海马体体积似乎以多种方式表现异常。除了体积异常外，ASD患者似乎还存在海马体形状的改变，以及使用放射组学分析提取的海马体纹理特征的异常。放射组学分析是一种自动化技术，它将医学成像数据转换为形状、大小、密度和纹理的测量值，以表征图像的异质性。此外，海马体与中部梭状回之间的白质纤维束以及杏仁核与中部梭状回之间的白质纤维束似乎也发生了变化。虽然杏仁核-梭状回和左侧海马体-梭状回纤维束的变化与全脑效应一致，但只有右侧海马体-梭状回纤维束在ASD患者中表现出与正常发育个体相比的跨纤维扩散性降低的相反模式。海马体-梭状回通路对面部处理很重要；因此，可以推测海马体与梭状回之间轴突直径的减小以及随后的神经传导速度的降低，可能导致ASD患者的一些社交缺陷。

4.2 ASD中海马体功能的改变

到目前为止，很少有研究直接调查ASD患者中海马体的功能。然而，现有文献表明海马体活动发生了显著改变。基于任务的功能性磁共振成像（task fMRI）研究表明，海马体在ASD患者的学习记忆障碍、社会情绪感知和感觉超敏反应中发挥了作用。例如，有研究调查了传递性推理，这是一种关系学习形式，允许对尚未明确比较的表示之间的关系进行推断。传递性推理在认知地图的形成中起着重要作用，并受到海马体的支持。虽然正常发育的个体和ASD患者在传递性推理任务训练期间都会招募海马体和尾状核，但训练期间这些区域之间的功能连接仅与ASD患者的后续表现相关。在ASD患者中，随着症状的加重，传递性推理的表现会下降。这些结果表明，在形成关系表征方面存在障碍的个体ASD症状更严重，海马体与尾状核之间的连接减少，这可能反映了认知映射的缺陷。此外，与正常发育的个体相比，ASD患者在情景记忆检索过程中，海马体在全脑网络中的功能连接普遍降低。还发现了在静息状态下海马体与其他默认模式网络（DMN）区域之间的功能连接更强，以及在执行功能任务期间海马体激活增加。最后，与正常发育的个体相比，ASD患者在面对替代性社会疼痛而非身体疼痛时，海马体激活增加，这表明海马体对复杂情绪有独特的影响。除了认知和社会情绪障碍外，还有证据表明海马体参与了ASD患者的感觉超敏反应：与正常发育的个体相比，ASD患者在呈现轻度厌恶的听觉和视觉刺激时，海马体激活增加。尽管这些研究跨越了多个行为领域，但它们表明，非典型的海马体活动和功能连接可能是ASD中多种症状的基础。

4.3 发育时间线

在最终发展为ASD的婴儿中，该疾病的核心特征通常在生命的前两年变得明显。常见的早期迹象包括联合注意力困难、眼神交流困难、对名字的反应不敏感以及语言发育迟缓。海马体的发育时间线与这些行为发育里程碑存在一些对应关系。例如，海马体在生命的前几个月内体积增加，并在大约两岁时开始趋于稳定。特别是，18-24个月大是海马体发育的一个重要里程碑。在此期间，齿状回和CA3区的神经元获得足够的成熟度，形成与大脑皮层的连接，并达到类似成人的形态。相比之下，其他皮层下结构如杏仁核在出生时已经相对发育完善，而一些皮层结构，特别是前额叶皮层，在整个青春期甚至年轻成年期都在继续发育。齿状回中的出生后神经发生已被讨论为编码时间关系的一个可能贡献者，而CA3区则已知支持空间关联的获得。基于这些观察，如果海马体发育发生任何改变，似乎很可能同时出现这些功能方面的问题。与之有些相关的是，在18-24个月大之前，大多数儿童无法对日常事件形成持久的记忆，导致在日后无法回忆起这一时期。此外，大约24个月大时，儿童开始使用空间上下文来指导物体搜索，这表明了离心空间表征的发展，这也得到了海马体的支持。因此，ASD症状发作与海马体生长和连接性同步发育的时间过程呼吁进一步研究异常海马体发育与ASD行为表现之间可能存在的联系。

5. 自闭症谱系障碍中的认知地图绘制、功能可负担性感知和基于模型的规划

如上所述，海马体已被证明是记忆、空间推理以及最近发现的社会交往的基础，而这三者都ASD中受到干扰。鉴于这种重叠，以及ASD中海马体结构和功能改变的报道，海马体改变可能在这些症状的发展中发挥作用，这一观点似乎是合理的。海马体如何能够参与这些看似不相关的角色呢？一种理论认为，海马体通过认知地图绘制来支持各种功能，认知地图绘制代表了组织概念关系的能力。使用脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）的研究表明，人类海马体进行视觉空间的网格状映射，并参与自发回放以促进先前学习的结构向新元素的泛化，从而支持海马体在认知地图的形成和适应中的作用。记忆、空间推理和社交等复杂功能都需要高级表示组织系统，这些系统进而允许灵活的规划和决策。核心认知地图绘制能力的中断会影响在多个行为领域（包括记忆、空间推理和社会行为）中的表现能力，这很可能有助于ASD表型的形成。

图 2跨领域的认知映射。认知地图存储元素之间关系的表示，包括A)记忆、B)物理位置和C)社会关系。在某些实验范式中，社会关系在二维地图中被概念化，如图中所示，显示了不同程度的归属和权力。

为了支持这一观点，患有ASD的个体似乎使用了不适应的、僵化的空间导航策略，这表明他们难以生成环境的认知地图。如果没有对环境的适当模型，个体、地点和事件等元素之间的关系就会模糊不清，使得对未来状态的预测变得极其困难。事实上，先前的研究表明，患有ASD的个体在社交场合中通常采用的是无模型策略，而不是基于模型的策略。也就是说，他们严重依赖试错法（无模型），而不是前瞻性的规划和心理模拟（基于模型）。此外，认知地图绘制需要理解自己的位置与外部特征之间的关系。这与功能可负担性感知的概念密切相关，即通过将自身融入环境来评估当前环境与自身身体能力之间的关系，从而直觉地判断自己可以采取哪些行动。有趣的是，患有ASD的个体在功能可负担性感知方面存在障碍，这与加剧的社交缺陷有关。

基于这些发现，研究人员假设ASD中的社交互动、记忆和空间推理缺陷可能由于复杂的、由海马体驱动的认知机制和策略（包括认知地图绘制、基于模型的规划和功能可负担性感知）的潜在损害而共同发生。缺乏适当的认知地图会损害研究人员对自己与外部元素之间关系的理解，导致在变化的情况下难以预测未来状态，以及难以评估在给定环境中研究人员可以采取的行动方式。例如，ASD中的社交互动缺陷可能源于无法形成社会关系的内部表征、灵活评估和更新这些关系、预测他人的行为以及感知他人行为所提供的功能可负担性。研究人员使用社会表征来存储关于相对亲密和权威的基本信息，以便理解人们如何相互关联以及与研究人员自己的关系，从而使研究人员能够适当地进行互动。如果没有适当的组织系统，在面对新信息时更新研究人员的关系、预测特定人的行为或理解如何在不同的社会环境中适当行动将变得极其困难。例如，一个没有良好形成的社会关系图的人可能不知道何时或与谁分享个人信息是合适的。这些困难在ASD中很常见，并对ASD患者形成、维持和适应有意义、互惠关系的能力产生重大不利影响。因此，这些观点表明海马体功能障碍是ASD中一些最具破坏性的方面之一。

当然，认知地图绘制的中断可能会影响本综述中考虑的三个功能以外的更多功能。选择社会、记忆和空间领域是因为它们与海马体有明确的联系。海马体可能通过认知地图绘制更微妙地影响其他行为，包括已知在ASD中受到影响的行为。例如，可以认为ASD中观察到的对同一性的坚持（即重复行为和狭隘兴趣）是由于无法组织不同领域的复杂概念信息所导致的。这种整合问题可能导致灵活性降低和更单一的关注领域。如果在ASD中识别出海马体与社会、记忆和空间领域主要功能相关的改变，那么对同一性的坚持将成为一个有前景的次级研究领域，以探索海马体对ASD表型的全面影响。

图 3在社会互动关系、空间推理和记忆方面的损害是构成自闭症表型的三种主要症状群的一部分。

6. 总结

本综述总结了支持海马体在ASD病理生理学中发挥作用的证据。尽管数量有限，但少数强调ASD中海马体功能的研究提供了活动中断的具体证据。除了这些直接评估外，还有大量迹象表明海马体功能障碍可能促成ASD表型。海马体在功能成熟方面达到一个里程碑的年龄与ASD症状开始出现的年龄相同，这表明了发育上的联系。事实上，在患有ASD的儿童和青少年中广泛观察到海马体的结构改变，这表明该结构的形成及其与大脑其他部分的连接存在异常。此外，海马体在社交互动、记忆和空间推理中发挥着关键作用，而这些在ASD中都受到了破坏，其中社交互动缺陷是该疾病最核心但也是最难以理解的方面之一。研究人员假设海马体对这些看似不同的行为的贡献是通过认知地图绘制来实现的，它代表了概念的组织和关系元素的结合。认知地图绘制的中断很可能导致基于模型的规划和功能可负担性感知的缺陷，这两者都在ASD中受损，从而导致不适当的决策制定和个体与周围环境整合的障碍。通过这些机制，非典型的海马体发育可能会在社交、记忆和空间领域造成重大损害，从而对ASD表型产生贡献。

未来在ASD领域的神经影像学研究应实施实验范式，以探究跨记忆、空间推理和动态社交过程等多个领域的认知绘图能力。社会神经科学领域已经产生了许多模拟现实生活中社交互动中决策的任务。在ASD中，将这些任务与基于模型的fMRI结合使用，对于探索社交行为背景下的规划和导航缺陷至关重要。为了探究这些影响的发展方面，应开发适合年轻人群的任务，并在纵向研究中从行为学和fMRI两方面进行评估。这样的工作将使研究人员能够追踪认知绘图能力与海马体功能之间的关系如何发展，以及这种关系在ASD与典型发育个体之间的轨迹差异。虽然直接研究海马体作为感兴趣区域很重要，但全脑分析对于确定哪些其他脑区可能与海马体协同工作以促成ASD表型也至关重要。此外，为了评估海马体对ASD的特异性贡献，应在患有其他精神疾病（尤其是以社交障碍为特征的疾病）的个体中进行类似研究。最后，尽管在啮齿类动物中难以探究动态社交互动，但动物研究至少为空间领域的认知地图形成提供了独特的机制洞察机会。未来的工作应探索ASD动物模型中物理和抽象环境的认知地图形成。

END

参考文献：

Banker SM, Gu X, Schiller D, Foss-Feig JH. Hippocampal contributions to social and cognitive deficits in autism spectrum disorder. Trends Neurosci. 2021 Oct;44(10):793-807. doi: 10.1016/j.tins.2021.08.005. Epub 2021 Sep 11. PMID: 34521563; PMCID: PMC8484056.