基于M2P-HCC原研模型的肝癌早筛产品HCCscreen

  M2P-HCC早筛模型 ==（Methylation甲基化 + Mutation突变） & Protein蛋白

1、HCCscreen介绍

  2019年3月，泛生子与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院合作完成的、基于细胞游离DNA（cfDNA）和蛋白标志物在乙肝病毒携带者前瞻性队列中进行的肝癌早筛研究成果于《美国科学院院刊（PNAS）》发表。

  2020年8月，国家科技部癌症早筛重点研发项目启动，泛生子助力多癌种早筛关键技术突破。

  2020年9月30日，美国FDA授予泛生子肝细胞癌早筛液体活检产品HCCscreen“突破性医疗器械”（Breakthrough Device Designation）认定，将极大加速HCCscreen在美国的研发和审查进程，并且该产品在获批后可被医保覆盖达成大规模临床应用。

        什么是“突破性医疗器械”认定？
  根据FDA于2018年12月发布的针对突破性医疗器械计划的最终指南，“突破性医疗器械”及配套的突破性医疗器械计划 ，旨在加速创新型产品的开发、评估和审查过程，使患者能够更早地使用这些产品。只有那些能够更有效地诊断或治疗危及生命的或不可逆转的使人衰弱疾病的医疗器械才能获得FDA认定为“突破性医疗器械”。并且通过认定的医疗器械必须代表着突破性的技术，在市面上没有已经获批的替代产品，或者相比现有的技术方案有着显著优势。
  值得注意的是，“突破性医疗器械计划”并不仅仅是为通过认定的产品提供一个“优先权”或“快速通道”，而是通过覆盖整个上市周期的制度设计，助推那些对临床有重要价值的创新产品尽快上市并大范围应用。具体来说，美国FDA为器械制造商提供了与审评专家进行注册前频繁、深度沟通的机会，及时、全面、有效地协商、确定确保顺利通过FDA审批的产品验证实验方案。通过“突破性医疗器械”审查的产品可以进行优先审评，并可以通过冲刺会议（sprint discussion）与审评团队在规定的时间（45天）内就特定的议题形成时间表并最终达成一致意见。借助数据研发计划（Data Development Plan，DDP），制造商与审评团队对上市前后的临床数据进行分配，进而加强此类医疗器械的全生命周期监管。也正是由于这些价值巨大的“认定大礼包”覆盖太多资源，“突破性医疗器械”申请厂家越来越多，审批认定的门槛不断提高，难度不断升级，FDA在此也越来越“吝啬”。

  2021年3月，泛生子与中国国家癌症中心启动的 “HCCscreen Investigational Study”（HIT）多中心前瞻性研究数据显示，基于对1615名乙肝表面抗原阳性患者的随访，M2P-HCC 模型用于HCC的筛查实现了88%的灵敏度和93%的特异度，且其筛查性能优于甲胎蛋白（AFP）检测联合超声检查。

  我国已发表有关HCC的指南和专家共识，但尚缺乏专门针对慢性HBV感染者HCC筛查和监测的指南和共识。鉴于此，中国肝炎防治基金会组织国内专家结合当前研究进展和临床实践经验共同讨论，形成并发布了《慢性乙型肝炎病毒感染者肝细胞癌筛查和监测》一致意见（发表于《中华肝脏病杂志》2021年10期），旨在为我国慢性HBV感染者HCC筛查和监测的规范开展提供参考，进而改善我国HCC的防控效果和患者预后。

  海军军医大学第一附属医院万谟彬教授分享了目前常用的筛查和检查技术，他指出目前US联合AFP至今仍是HCC筛查和监测最重要和最经济有效的工具，传统的血清学肿瘤指标存在灵敏度和特异度不高，CT和MRI检查受限于设备、操作和诊断能力，难以大规模推广应用。基于ctDNA的多维组学的早筛新技术，如M2P-HCC模型，也许可以为HCC防治提供新的思路和解决方案。

 

2、HCCscreen优势

  HCCscreen液体活检产品核心技术源于泛生子自主研发的创新技术Mutation CapsuleTM，该技术可以同时检测外周血中游离DNA的多种甲基化和基因突变信息。
  2021年3月，泛生子发布肝癌早筛液体活检大规模前瞻性队列研究数据。数据显示，HCCscreen在1615名乙肝表面抗原阳性患者的前瞻性队列实现了88%的灵敏度与93%的特异性，显著优于超声检查联合甲胎蛋白检测71%的灵敏度与95%的特异性。
  其中一个中心的297名患者的初步数据显示，HCCscreenTM实现了92%的灵敏度、93%的特异性，实现了35%的阳性预测值（PPV）、99.6%的阴性预测值（NPV，是验证早筛技术同样重要的指标，但很少公司披露），显著优于目前临床上的“金标准”——超声检查（US）联合甲胎蛋白（AFP）检测，该技术特异性达到99%，但灵敏度仅60%多，尤其在检测早期肝癌方面表现更低。也就是说，通过泛生子的血液检测，可以多检出50%左右的肝癌患者，大幅降低漏检率。
  横向对比，根据全球老牌早筛公司Exact Sciences的多中心、回顾性研究，其采用的甲基化联合蛋白质的肝癌早筛检测灵敏度为80%，特异性为90%，低于泛生子的前瞻性研究数据。一般来说，由于各种原因，前瞻性研究的数据想要优于回顾性研究是非常困难的。 泛生子的前瞻性研究数据不亚于同类产品的回顾性研究数据给了我们更多理由期待HCCscreenTM作为现有超声+AFP的 替代性方案 ——而非补充性技术——在临床中取得更加优异的表现。

 

3、M2P-HCC原研模型

  2021年10月，全球前沿的癌症精准医疗公司泛生子（纳斯达克代码：GTH）宣布其基于M2P-HCC原研模型的肝癌早筛产品HCCscreenTM被正式写入由中华预防医学会感染性疾病防控分会发布的《血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识》（下文简称《共识》）。 该《共识》10月28日被中华医学会主办的权威学术期刊《中华肝脏病杂志》收录发表。
  《共识》指出，通过检测cfDNA有可能进一步提高早期HCC诊断的灵敏度及特异度，并重点明确，泛生子目前国内正在研究中的M2P-HCC（Methylation、Mutation & Protein）早筛模型在影像学资料尚未表现异常之前，在发现早期肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 方面有检测价值，有望成为优于AFP的贯穿早期HCC筛查与监测HCC诊疗全流程的检测技术。

  产品开发最初是基于这篇文章，后续会在文献分享部分记录学习笔记。
  Detection of early-stage hepatocellular carcinoma in asymptomatic HBsAg-seropositive individuals by liquid biopsy

 

参考资料

1、深度解读 | 因何泛生子拿下国内首例FDA“突破性医疗器械”认定癌症早筛产品？
2、加强肝癌高危患者筛查和监测，践行“健康中国2030” ——《慢性乙型肝炎病毒感染者肝细胞癌筛查和监测》解析