Science | 再创生命奇迹！日本科学家造出了不需要“父亲”的大鼠及小鼠

来源：【iNature】

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从多能干细胞 (PSC) 体外生成生殖细胞可以对未来的生殖医学和动物育种产生重大影响。十年前，在小鼠中建立了体外配子发生。然而，在任何其他物种中尚未实现诱导原始生殖细胞样细胞（PGCLCs）产生配子。

2022年4月7日，日本东京大学Mami Oikawa等人在Science 在线发表题为“Functional primordial germ cell–like cells from pluripotent stem cells in rats”的研究论文，该研究展示了从大鼠 PSC 中诱导功能性 PGCLC。该研究显示浮动聚集体中的外胚层样细胞形成大鼠 PGCLC。性腺体细胞支持PGCLCs的成熟和表观遗传重编程。

当将大鼠 PGCLC 移植到无生殖细胞大鼠的输精管时，产生了有功能的精子细胞，进而产生健康的后代。由于大鼠在生理上比小鼠更类似于人类，大鼠的体外配子发生系统提供了筛选代内或跨代遗传疾病的致病因素的机会。大鼠模型的进步应该使研究人员更接近于实现适用于家畜育种和生殖医学的生物系统。

另外，2021年9月7日，京都大学Mitinori Saitou团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“In vitro reconstitution of the whole male germ-cell development from mouse pluripotent stem cells”的研究论文，该研究展示了多能干细胞 (PSC) 对整个雄性生殖细胞发育的体外重建。小鼠胚胎干细胞 (mESCs) 被诱导成 PGC 样细胞 (mPGCLCs)，这些细胞被扩增以进行表观遗传重编程。在优化条件下重建的睾丸中，这种 mPGCLCs 分化为具有适当发育转变、基因表达和细胞周期动力学的精原细胞样细胞，并作为具有适当雄激素表观基因组的生殖干细胞样细胞 (GSCLCs) 稳健扩增。重要的是，GSCLCs 显示出旺盛的精子发生，不仅在体内移植到睾丸中，而且在睾丸移植的体外培养下，产生的精子细胞有助于生育后代。通过结合对雄性生殖细胞发育三个阶段的忠实概括，该研究为 PSC 的体外雄性配子发生创造了一个范例（点击阅读）。

在哺乳动物中，作为精子和卵子前体的原始生殖细胞 (PGC) 从前原肠胚外胚层中出现。使用转基因小鼠的研究发现了对 PGC 命运至关重要的关键诱导信号和转录调节因子。然而，早期胚胎中 PGC 的数量较少（小鼠中约 40 个）提供了有限数量的材料来访问指定生殖细胞时的特定时间窗口。

2011 年的一项开创性研究通过将小鼠多能干细胞 (PSC) 分化为能够在体内进行配子发生的 PGC 样细胞 (PGCLC)，在体外重建了小鼠生殖样细胞，并通过辅助生殖技术产生了正常的后代。包括人类在内的其他哺乳动物 PSC 的类似体外系统揭示了 PGC 规范的保守和不同机制 。尽管小鼠 PGCLC (mPGCLC) 研究是在十年前进行的，但尚未报道任何其他物种能够产生配子的功能齐全的体外衍生的 PGCLC。在这项研究中，展示了从大鼠 (Rattus norvegicus) 的 PSC 中成功生成功能性 PGCLC。

rPGCLC 的功能验证（图源自Science ）

大鼠和小鼠具有共同的重要特征；然而，它们是不同的物种，在生理、药理学、认知和行为方面存在很大差异。尽管鼠胚胎干细胞 (ESC) 是 40 多年前衍生的，但由于培养要求严格，分离具有生殖能力的大鼠 ESC 已被证明更具挑战性。

在过去的十年中，已经开发出从多能干细胞产生生殖细胞的方法，用于研究发育和体外配子发生。然而，体外衍生的生殖细胞的后代仅在小鼠中获得。该研究展示了从大鼠 PSC 中诱导功能性 PGCLC。该研究显示浮动聚集体中的外胚层样细胞形成大鼠 PGCLC。性腺体细胞支持PGCLCs的成熟和表观遗传重编程。

当将大鼠 PGCLC 移植到无生殖细胞大鼠的输精管时，产生了有功能的精子细胞，进而产生健康的后代。由于大鼠在生理上比小鼠更类似于人类，大鼠的体外配子发生系统提供了筛选代内或跨代遗传疾病的致病因素的机会。大鼠模型的进步应该使研究人员更接近于实现适用于家畜育种和生殖医学的生物系统。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4412

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